Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

TRIPLE P

Een spontane premature bevalling is in de Westerse wereld de belangrijkste oorzaak van perinatale sterfte en morbiditeit. Het is bekend is dat vrouwen met een korte baarmoederhals gemeten bij 20 tot 22 weken zwangerschap een verhoogde kans hebben op het krijgen van een vroeggeboorte. In de Triple P studie is geëvalueerd of systematische screening voor korte baarmoederhalslengte bij alle zwangere vrouwen zinvol is. Daarnaast is onderzocht of bij vrouwen met een korte baarmoederhals door progesteron tabletten toe te dienen een vroeggeboorte voorkomen kan worden. Aan vrouwen met een eenling zwangerschap die bij 20 weken een routine echo ondergingen werd meting van de baarmoederhalslengte aangeboden. Vrouwen met een baarmoederhals ≤ 30 mm werden uitgenodigd voor deelname aan de medicatie studie Triple P treat. Vrouwen met een korte baarmoederhals die informed consent gaven kregen progesteron of placebo tot 34 weken zwangerschap.

De primaire uitkomstmaat voor de Triple p studie is een samenstelling van ernstige neonatale morbiditeit en mortaliteit. Secundaire uitkomstmaten waren een bevalling voor 34 weken, vroeggeboorte voor 32 en 37 weken, neonatale opname dagen, maternal morbiditeit, maternale opname voor dreigende vroeggeboorte.

 

ASB

Alhoewel veel landen screenen op en behandelen voor asymptomatische bacteriurie (ASB) in de zwangerschap, is de bewijslast hiervoor sterk verouderd. In de ASB studie is onderzocht wat het nut van screenen en behandelen van ASB in laagrisico eenlingzwangerschappen is in de Nederlandse populatie. Vrouwen met een eenlingzwangerschap werden gevraagd om hun urine te laten testen op ASB. Vrouwen met ASB werden gevraagd mee te doen aan een trial waarbij behandeling met nitrofurantoine werd vergeleken met behandeling met placebo. De uitkomsten van de vrouwen zonder ASB en met ASB zonder behandeling en van de vrouwen in de trial werden met elkaar vergeleken. De belangrijkste uitkomstmaat was nierbekkenontsteking en/of vroeggeboorte voor 34 weken. Secundaire uitkomstmaten waren vroeggeboorte voor 37 en 32 weken, laag geboortegewicht, urineweginfectie behandeld met antibiotica.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

TRIPLE P

De Triple P studie was een multicenter cohort studie met een daarop aansluitende gerandomiseerde klinische trial. Tussen juni 2009 en juni 2014 zijn er 20,234 vrouwen gescreend. De PRN database gegevens waren beschikbaar tot en met december 2012, er werden 16,204 vrouwen gekoppeld met de PRN database, waarna de uitkomstgegevens van 12,360 vrouwen verkregen konden worden. De gegevens van 417 vrouwen werden uit de database verwijderd vanwege foetale congenitale afwijkingen of metingen bij een termijn 16 wkn of > 21+6 wkn. Van de overgebleven 11,943 vrouwen hadden 212 (1.8%) een CL ≤ 30 mm, de gemiddelde CL was 44.1 mm. Van het totale aantal had 3.9 % een spontane premature partus. De percentages premature partus voor 34, 32 en 28 weken zwangerschapsduur waren 0.9%, 0.5% en 0.2% respectievelijk.

Voor nulliparae was de kans op spontane partus prematurus verhoogd bij een CL ≤ 35mm en voor multiparae bij een CL ≤ 30mm. Nulliparae hadden vaker een spontane premature partus en ook vaker een korte CL ( 2.2% versus 1.4% )

Van de 375 vrouwen met een korte cervix zijn uiteindelijk 80 vrouwen gerandomiseerd, 41 vrouwen voor progesteron gebruik en 39 voor placebo. Samengestelde ernstige neonatale morbiditeit en mortaliteit werd vastgesteld bij 2/41 (5%) in de progesteron-groep en 4/39 (11%) vrouwen in de controlegroep (relatief risico (RR) 0.47 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.09-2.4). Gebruik van progesteron heeft geleid tot niet-significante reductie van vroeggeboorte <32 weken (2.0% versus 8.0%; RR 0.33% 95% BI 0.04-3.0) en <34 weken (7.0% versus 10%, RR 0.73, 95% CI 0.18-3.1), terwijl er geen impact was op de geboorte <37 weken (15% vs 13%; RR 1,2 95% BI 0,39-3,5).

 

ASB

De ASB studie was een multicenter cohort studie met daarin een dubbel blind gerandomiseerde trial uitgevoerd in 13 ziekenhuizen en echocentra door heel Nederland tussen oktober 2011 en augustus 2013. In totaal werden 5621 vrouwen gescreend op de aanwezigheid van asymptomatische bacteriurie. ASB was aanwezig in 5% van de Nederlandse zwangere vrouwen met een eenlingzwangerschap. E. Coli was de meest voorkomende verwekker van ASB. Onafhankelijke risicofactoren voor ASB waren BMI, drie of meer eerdere urineweginfecties buiten deze zwangerschap en conceptie door middel van IVF of ICSI.

Maternale en neonatale uitkomsten waren beschikbaar voor 159 onbehandelde ASB positieve vrouwen, 3807 ASB negatieve vrouwen, 40 ASB positieve vrouwen behandeld met nitrofurantoine en 44 ASB positieve vrouwen behandeld met placebo. De samengestelde uitkomstmaat van nierbekkenontsteking en/of vroeggeboorte voor 34 weken verschilde niet tussen de onbehandelde ASB positieve vrouwen en de ASB negatieve vrouwen (2.5 vs 1.9%, adj OR 1.28, 95%CI 0.46-3.6). Onbehandelde ASB positieve vrouwen hebben een verhoogd risico op een symptomatische urineweginfectie tijdens de zwangerschap in vergelijking met ASB negatieve vrouwen (19.5 vs 6.6%, adj OR 3.31 95%CI 2.2-5.05). Onbehandelde ASB positieve vrouwen hebben echter geen verhoogd risico op vroeggeboorte <37 weken (5.7% vs 5.2%, adj OR 1.07 95% CI 0.54-2.14) of een baby met een laag geboortegewicht ( 4.4 vs 4.2% adj OR 0.95, 95%CI 0.54-1.67) in vergelijking met ASB negatieve vrouwen.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

ACHTERGROND: Een spontane premature bevalling is in de Westerse wereld de belangrijkste oorzaak van perinatale sterfte.

Het is bekend is dat vrouwen met een korte baarmoederhals bij 18 tot 22 weken zwangerschap en zwangeren met asymptomatische bacteriurie (ASB) een verhoogde kans hebben op het krijgen van een vroeggeboorte ( en in het geval van ASB ook op pyelonefritis tijdens de zwangerschap).

 

DOEL: Onderzoeken of bij vrouwen met een korte baarmoederhals en/of met ASB door progesteron/nitrofurantoine tabletten een vroeggeboorte voorkomen kan worden. Evalueren of systematische screening voor korte baarmoederhalslengte en/of ASB bij alle zwangere vrouwen kosten effectief is.

 

DESIGN: multicenter cohort studie met een ingesloten gerandomiseerde klinische trial

 

PATIENTEN: Aan vrouwen met een eenling zwangerschap die bij 20 weken een echo ondergaan zal meting van de baarmoederhalslengte worden aangeboden en urine worden opgevangen. Vrouwen met een baarmoederhals ≤ 30 mm en bacteriurie zullen worden uitgenodigd voor deelname aan het tweede deel van de studie, de medicatie studie Triple P treat of ASB treat.

 

INTERVENTIE: Vrouwen met een korte baarmoederhals die informed consent hebben gegeven krijgen progesteron of placebo tot 34 weken zwangerschap. Vrouwen met ASB die informed consent hebben gegeven krijgen nitrofurantoine of placebo.

 

UITKOMSTMAAT: De primaire uitkomstmaat voor de Triple p studie is ernstige neonatale morbiditeit- mortaliteit. Secundaire uitkomstmaten zijn een bevalling voor 34 weken, gezondheid van het kind, groei en ontwikkeling op 2-jarige leeftijd, vroeggeboorte voor 32 en 37 weken, neonatale opname dagen, maternale morbiditeit, maternale opname voor dreigende vroeggeboorte en kosten. Voor ASB studie is de primaire uitkomstmaat een samengestelde uitkomst voor vroeggeboorte voor 34 weken en/of pyelonefritis, secundaire uitkomstmaten zijn gelijk aan die voor de Triple P studie.

 

DATA ANALYSE: De resultaten van de Triple P treat en ASB treat studie worden geanalyseerd volgens het ‘intention to treat’ principe. Het behandeleffect wordt vastgesteld door het relatieve risico te berekenen en het 95% betrouwbaarheidsinterval. De duur van de zwangerschap zal worden vergeleken door middel van een Kaplan-Meier analyse.

 

DUUR STUDIE: Triple P 60 maanden ASB 48 maanden

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Binnen het logistieke netwerk van de Triple P studie zijn inmiddels 36 ziekenhuizen, 26 echocentra en 173 verloskundigenpraktijken werkzaam.

 

Er zijn 19.991 vrouwen in de Triple P screening studie geincludeerd. Er zijn 79 vrouwen gerandomiseerd. Het aantal screenpositieven is 1.8%. De werkgroep is van mening dat er geen meerwaarde zit in het nog langer door laten lopen van de Triple P studie.

Ons voorstel zou zijn met de Triple P studie te stoppen vanaf 1 augustus 2013 indien ZonMw het hier mee eens is. Overwegingen hiervoor zijn:

• Geen meerwaarde van groter aantal screeningen

• Nauwelijks nog toename van aantal randomisaties te verwachten

• Alle tot nu toe gemeten zwangeren zijn/ gaan nog bevallen in 2013. (koppeling PRN met jaar 2014 niet nodig)

• Budget

 

Aan het begin van de studie is een contract getekend met een aantal echocentra dat er 3 maanden “opzegtermijn” zal zijn voor de Triple P studie. Dit omdat de echocentra hun spreekuurtijden hebben verruimd voor de Triple P studie en dat de echoplanning en counseling 3 maanden vooruit loopt. Praktisch gezien betekent dit dat de centra tot 1 augustus door mogen meten met de al gecounselde vrouwen. De laatste patiënt zal eind december bevallen.

 

De ASB screening studie loopt in 6 ziekenhuizen en 5 echocentra en hun verwijzende verloskundigenpraktijken. Er zijn 5.453 vrouwen in de ASB screening studie geincludeerd. Er zijn 97 vrouwen gerandomiseerd. Het aantal screenpositieven is 5%. Er is een interimanalyse gedaan bij 66 randomisaties voor futiliteit en veiligheid. Gezien de lage aantallen is besloten ook de zwangerschapsuitkomsten van de vrouwen die in aanmerking kwamen voor randomisatie maar geweigerd hebben mee te nemen (N=114). Op deze manier kon een betere inschatting gemaakt worden of doorgaan met randomiseren toegevoegde waarde zou hebben. De DSMB adviseert om de ASB studie te stoppen op basis van futiliteit. De werkgroep wil voorstellen, indien ZonMW hiermee akkoord gaat, het advies van de DSMB te volgen.

 

Rond de 1000 vrouwen hebben zowel aan de ASB screening study als de Triple P screening study deelgenomen waardoor het onderzoeken van een correlatie tussen ASB en een korte cervix haalbaar is.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

BACKGROUND: Spontaneous preterm delivery is the single most important cause of perinatal mortality in the Western world. Short cervical length and asymptomatic bacteriuria (ASB) are important risk factors for preterm delivery. The risk of preterm delivery in women with a shortened cervix could be decreased by 50% due to treatment with progesterone. Antibiotic treatment is effective in clearing ASB and reducing pyelonefritis and is associated with a reduction in the incidence of low birth weight babies. However, no studies performed so far have been able to show a statistically significant effect on neonatal outcome for either treatment of a short cervical length or ASB.

 

AIM: To evaluate whether a screening for ASB and short cervix, and subsequent treatment with antibiotics and progesterone, respectively is cost-effective. We will also be able to assess whether combination of these screening strategies is cost-effective.

 

DESIGN: Multicenter cohort study with two embedded randomized clinical trials.

 

PATIENTS: Women with a singleton pregnancy undergoing foetal assessment at 18-20 weeks will be screened for a short cervical length and/or ASB.

 

INTERVENTIONS: Women with a cervical length shorter than 30 mm will be randomized between vaginal progesterone (200 mg each night) or placebo from 24 to 34 weeks of gestation.

Women with ASB will be randomized to treatment with antibiotics or placebo (treatment and no-treatment group). Furthermore, to mask women for the result of their culture, a sample of 100 women without ASB will receive placebo (culture negative group). At 8 weeks after the end of treatment follow-up cultures will be done. Patients with a persistent positive culture and a subsample of patients with a negative culture will receive again (blinded) study medication.

 

OUTCOME MEASURE: Primary outcome for the cervical length trial is preterm delivery prior to 34 weeks. Primary outcome for the ASB-trial is a composite of preterm delivery prior to 34 weeks and/or the development of pyelonephritis. Secondary outcome is adverse neonatal outcome defined as neonatal death, severe neonatal morbidity, among which severe Respiratory Distress Syndrome (RDS), Broncho Pulmonal Dysplasia (BPD), Intraventricular Haemorrhage II B or worse, Necrotizing Enterocolitis (NEC), proven sepsis and death before discharge from the nursery, time to delivery, preterm birth rate before 32 and 37 weeks, days of admission in neonatal intensive care unit, maternal morbidity (also UTI), maternal admission days for preterm labour, growth restriction and costs (see below). Long term follow-up will be planned depending on the outcome of the trial. The outcome of patients, who are not randomized, will be monitored through linkage to the national perinatal registry.

 

SAMPLE SIZE: We will screen 15.000 women for short cervical length of whom between 200 and 300 women are expected to be screen positive and 100 will participate in the randomised study comparing progesterone and placebo. For ASB, we anticipate to screen 4.400 women of whom 500 are expected to be screen positive, and 220 will participate in the randomised study comparing antibiotics and placebo.

 

ANALYSIS OF THE TRIALS: The results of the randomized clinical trials will be analysed according to the intention to treat principle. Treatment effect will be assessed using relative risks and 95% confidence intervals. Time to delivery will be compared using Kaplan-Meier analysis.

 

ANALYSIS: The results of the trials as well as the data obtained from the cohort of women who undergo screening will be integrated in an economic model. The cost-effectiveness of screening strategies for several cut-off values of cervical length and for several risk categories of pregnant women will be assessed.

 

DURATION: 48 months

 

DOEL: Evalueren van de kosteneffectiviteit van een screeningsprogramma ter preventie van vroeggeboorte met behulp van cervixlengte meting en urine kweken en behandeling met progesteron en/of antibiotica.

 

PATIENTEN: Aan vrouwen met een eenling zwangerschap die een structureel foetal scan ondergaan bij 18-22 weken zal meting van de cervix lengte en een urinekweek worden aangeboden.

 

INTERVENTIES: Vrouwen met een korte cervix krijgen dagelijks vaginaal progesteron vanaf 24 weken tot aan 34 weken zwangerschapsduur versus placebo. Vrouwen met een positieve urinekweek ontvangen ofwel nitrofurantoine of wel placebo.

 

UITKOMSTEN: Primaire uitkomst voor de cervixlengte trial is vroeggeboorte voor 34 weken. Primaire uitkomst voor de ASB-trial is een samengestelde uitkomst van vroeggeboorte voor 34 weken en/of de pyelonephritis.

 

SAMPLE SIZE: We plannen het screenen van 15.000 vrouwen op cervixlengte (met randomisatie van 100 vrouwen) en het screenen van 4.400 vrouwen op ASB (met randomisatie van 220 vrouwen).

 

ANALYSE: De resultaten de cohort studie en de trials zullen worden geïntegreerd in en kosten-effectiviteits analyse.

 

DUUR: 48 maanden

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website