Longkanker is de voornaamste aan kanker gerelateerde doodsoorzaak wereldwijd. Sinds enkele jaren wordt longkanker CT screening bij personen met een hoog risico op longkanker geadviseerd in de VS naar aanleiding van de sterftereductie van 20% die gevonden is in een groot RCT (National Lung cancer Screening Trial, n=53,436). Echter het onderzoek naar de kosteneffectiviteit en de optimale screeningsstrategie is nog niet afgerond.
De Nederlands-Belgisch Longkanker Screeningsonderzoek (NELSON) is het grootst lopende Europese longkanker CT screeningsonderzoek. Het doel is om vast te stellen: (1) of screenen op longkanker met multi-slice low-dose CT in een hoog risico groep leidt tot een afname in longkankersterfte van 25% of meer; (2) wat de effecten zijn op de kwaliteit van leven en op het stoppen met roken; (3) en wat de kosteneffectiviteit van longkankerscreening is.
Inmiddels heeft de NELSON studie, na het volgen van de deelnemers gedurende 10 jaar, aangetoond dat longkanker in een veel gunstiger stadium kan worden ontdekt door het ondergaan van een CT-scan van de longen. Hierdoor wordt de kans om aan deze ziekte te overlijden met 26% verlaagd.
Het onderzoek onder 16.000 vrijwilligers in de leeftijdsgroep 50-74 met een hoog risico op longkanker omvatte ook bijna 7.000 personen die in de 10 jaren voor start van de studie waren gestopt met roken. Uiteindelijk werd na 10 jaar bij 443 personen uit de screengroep longkanker ontdekt, terwijl in de controle groep bij 394 personen longkanker aan het licht kwam, meestal naar aanleiding van klachten. In deze controle groep werd bijna 50% in het meest ongunstige en ongeneeslijke stadium (IV) gevonden, terwijl in de gescreende groep dit slechts bij 10% het geval was. De CT scan kon dus jaren eerder een belangrijk vlekje in de longen als longkanker aanduiden, en behandeling vroeg laten inzetten. Na 10 jaar waren in de controle groep 214 mannen overleden aan longkanker ten opzichte van 157 mannen in de gescreende arm: een verschil van 26%. Opmerkelijk was dat onder de kleinere groep vrouwen die meedeed, het verschil in de sterfte aanzienlijk nog groter was, rond de 40-60%.
In de NELSON studie werd gebruik gemaakt van het meten van het volume of de groei (3D) van een longafwijking, waardoor het aantal mensen dat werd doorgestuurd voor aanvullend onderzoek drastisch kon worden verlaagd, wat veel onrust voorkomt en geld bespaard, maar toch veel gezondheidswinst oplevert.
Stoppen met roken, of er helemaal niet mee beginnen, blijft een top prioriteit, maar hiermee zijn jaarlijks duizenden volwassenen geholpen, ook zij die netjes al jaren met roken gestopt zijn, maar nog steeds veel risico lopen.
Longkankerscreening:
Eind 2012 zijn er 29.736 scans gemaakt. In totaal zijn er 26.407 negatieve, 2.731 twijfelachtige en 598 positieve screeningsuitslagen. De opkomst was gedurende de 4 ronden 96%, 92%, 87% en 67%, respectievelijk. Resultaten van de vier rondes laten zien dat het aantal positieve scans ligt op 2,2% en het longkankerdetectiecijfer op 0,9% (ronde 1: 0,9%, ronde 2: 0,8%, ronde 3: 1,1% en ronde 4: 0.8%). Indien een screening test positief was, dan was de kans op longkanker 41% (kans op fout-positieve uitslag na een positieve uitslag: 59%). Van het totaal aantal scans was 1,2% fout-positief. De kans op screen-gedetecteerde longkanker hangt sterk samen met de uitslag van de eerste ronde: 1,0% na een negatieve uitslag, 5,7% na een twijfelachtige en 48,3% na een positieve uitslag.
Stadium verschuiving
De uitkomsten van de vier screeningsrondes laten zien dat CT screening longkanker in een vroeger stadium (stadium IA of IB) kan opsporen. Intervalkankers werden in een minder gunstig stadium ontdekt vergeleken met de screen gedetecteerde longkankers (83% stadium III-IV versus 22%, respectievelijk). In de eerste drie ronden (screening in jaar 1, 2 en 4) was er geen verschil te zien in stadium, histologie en tumor locatie. Vrouwen werden vaker gediagnosticeerd met een gunstiger stadium dan mannen. In de 4de screeningsronde (interval van 2,5 jaar) was de stadiumverdeling minder gunstig (stadium IIIb/IV 17.3% versus 5.2%, p=0.10) en werden er meer interval kankers, veelal in een minder gunstig stadium, gevonden dan na een screeningsinterval van 1 of 2 jaar.
Koppelingen:
Regelmatig vinden koppelingen plaats met het CBG, CBS en de Nederlandse en Belgische Kankerregistratie (tussen 2011 en 2018). Met de koppelingen wordt data verkregen m.b.t. respectievelijk de datum van overlijden, de doodsoorzaak en gegevens m.b.t. kankerdiagnoses van deelnemers. Van deelnemers met longkanker wordt vervolgens alle (relevante) medische informatie opgevraagd en geanalyseerd.
Doodsoorzaken review:
De evaluatie van doodsoorzaken van deelnemers met longkanker vindt plaats door een Cause of Death commissie, welke bestaat uit twee onafhankelijke artsen (longarts-oncoloog en patholoog). De casussen worden onafhankelijk beoordeeld, via een online review website. Casussen zonder consensus worden in een meeting besproken.
De eerste 266 complete medische dossiers van Nederlandse deelnemers met longkanker die zijn overleden of deelnemers waarbij longkanker op het doodsoorzaakcertificaat stond vermeld zijn beoordeeld. De mate van overeenstemming tussen de commissieleden was 86,1% en Cohen’s kappa was 0,57(0.45-0.69, p<0.001). De mate van overeenstemming tussen het oordeel van de commissie ten opzichte van de doodsoorzaak volgens het CBS was 87,8%. De sensitiviteit en specificiteit van de officiële doodsoorzaken waren 92,6% en 98,8%. Bij in totaal 6.5% van de casussen was er sprake van een re-classificatie naar longkanker sterfte en in 5.7% van de casussen was er sprake van re-classificatie naar een doodsoorzaak anders dan longkanker. Dit is minder, derhalve beter, dan werd waargenomen in de grootschalige Amerikaanse National Lung Screening Trial (NLST; re-classificatie van 22.0%).
Mortaliteitsanalyse:
Recent kon worden bepaald in welke mate CT screening op longkanker bijdraagt aan het verlagen van de sterfte aan longkanker in een hoog-risico populatie. De eerste resultaten laten zien dat CT screening, waarbij op basis van volume en groei (volumeverdubbelingstijd) van de nodules, resulteert in een laag doorverwijspercentage (2,3%), waarbij significante sterftereductie kan worden bereikt bij zowel mannen (26%) als vrouwen (39-61%). De laatste follow-up gegevens zijn nu vrijwel verwerkt, waarna de resultaten spoedig zullen worden aangeboden aan een internationaal tijdschrift.
Kosteneffectiviteitsanalyse:
Het MISCAN-Long model werd samen met vier andere microsimulatiemodellen gebruikt om de voor- en nadelen van het implementeren van longkankerscreening in de Verenigde Staten te evalueren (de Koning, Ann Intern Med, 2014). De uitkomsten van deze studies werden gebruikt door de United States Preventive Services Task Force (USPSTF) in hun aanbevelingen betreffende longkankerscreening.
Op basis van nationale gegevens (CBS), NELSON data (m.b.t. de recruitmentgegevens) en modelschattingen voor longkankerscreening is er een schatting gemaakt wat longkankerscreening voor de Nederlandse hoog-risico populatie zou inhouden. De verwachting is dat een kosteneffectief longkankerscreening programma is te voorzien in Nederland, dat in kosten vergelijkbaar is met het huidige landelijk bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland, maar met een grotere gezondheidswinst, als de juiste risico/stratificatie wordt nagestreefd.
Longkanker is een groot wereldwijd probleem. In het afgelopen jaar is longkanker CT screening bij personen met een hoog risico op longkanker geadviseerd in de VS naar aanleiding van de sterftereductie van 20% die gevonden is in een groot RCT (National Lung cancer Screening Trial, n=53,436). Echter het onderzoek naar de kosteneffectiviteit en de optimale screeningsstrategie is nog niet afgerond.
De NELSON trial is het grootst lopende Europese longkanker CT screeningsonderzoek. Het doel is om vast te stellen: (1) of screenen op longkanker met multi-slice low-dose CT in een hoog risico groep leidt tot een afname in longkankersterfte van 25% of meer; (2) wat de effecten zijn op de kwaliteit van leven en op het stoppen met roken; (3) en wat de kosteneffectiviteit van longkankerscreening is.
De NELSON trial is in 2003 opgezet waarbij personen met een hoog risico op longkanker uit de algemene bevolking voor deelname zijn geselecteerd. Na verstrekking van de toestemmingsverklaring zijn in totaal 15.822 deelnemers gerandomiseerd (1:1) in de screengroep (n=7,915) of de controlegroep (n=7,907). Deelnemers in screengroep hebben in de 1e ronde (op baseline), 2e ronde (na 1 jaar), 3e ronde (na 2 jaar) en 4e ronde (na 2,5 jaar) een CT-scan van de longen gehad en deelnemers uit de controlegroep de reguliere medische zorg (geen screening). NELSON gebruikt een uniek nodule management protocol. Afhankelijk van de grootte en de volume verdubbelingtijd (VDT) van de waargenomen nodules waren er drie mogelijke screeningstestuitslagen; negatief (uitnodiging voor de volgende screeningsronde), twijfelachtig (uitnodiging voor een herhaalscan) of positief (doorverwijzing naar de longarts vanwege verdenking op longkanker). Eind 2012 zijn alle scans voltooid.
De resultaten van de eerste drie rondes zijn al gepubliceerd: de longkankerdetectie bedraagt respectievelijk, 0,9%, 0,8% en 1,1% (totaal 2,6%). Het aantal fout-positieve uitslagen onder de positieve resultaten is 59,4%. Voorlopige resultaten van de vierde ronde zijn: longkankerdetectie van 0,8% en het aantal fout-positieve uitslagen onder positieve resultaten is 52,4%. Vanwege het uniek nodule management protocol, is het aantal fout-positieve uitslagen lager dan in andere onderzoeken (totaal 1,2% in de eerste drie rondes), zonder de detectie van longkanker negatief te beïnvloeden bij screening in een hoog risico populatie. Op basis van de NELSON data hebben aanvullende analyses geleid tot het verder optimaliseren van het nodule management protocol, waarmee betere resultaten worden verwacht.
De uitkomsten van de eerste drie rondes laten zien dat 70.8% van de longkankers in een vroeg stadium zijn ontdekt. Tumors ontdekt in een vroeg stadium hebben meer kans om met gunstigere behandelopties te worden behandeld met ook als doel om de prognose te verbeteren. Dit zou kunnen leiden tot longkankersterfte reductie en kosteneffectiviteit.
Er is gestart met de voorbereiding van de kosten-effectiviteitsanalysen, waarbij zal worden nagegaan of CT screening op longkanker kan leiden tot een sterftereductie van tenminste 25%. De kosten zullen worden afgezet tegen de baten. Hiervoor wordt er gewerkt aan een longkankerevaluatie-tabel, een tabel waarin informatie gebaseerd op screening door NELSON en informatie op basis van koppelingen met CBS, CBG en de Nederlandse (en later ook Belgische) Kankerregistratie (NKR) samen komen. In 2009 en 2011 hebben de laatste koppelingen plaatsgevonden. In 2014 (CBS) en 2015 (NKR) zullen nieuwe koppelingen worden gerealiseerd. Daarnaast worden de medische gegevens van alle screen- en controlegroep deelnemers die gediagnosticeerd zijn met longkanker in een database ingevoerd. Per fase (diagnostiek, primaire behandeling, follow-up en palliatieve fase) wordt bijgehouden welke onderzoeken en behandelingen hebben plaatsgevonden en wat de medische kosten daarvan zijn. Dit is een doorlopend proces en zal gecontinueerd worden totdat van alle longkankerpatiënten informatie verzameld en ingevoerd is.
Aan de hand van deze gegevens kunnen longkankerpatiënten uit de screen- en controlegroep met elkaar worden vergeleken. In de screengroep kan tevens het aantal intervalkankers worden bepaald. De gegevens zullen daarnaast gebruikt worden bij de geplande doodsoorzaak-evaluaties onder overleden deelnemers bij wie longkanker was gediagnosticeerd. Aanvullend zullen vraagstukken zoals stageshift en shift in behandeling van longkankers onderzocht worden. Zodra alle follow-up data compleet is zal via microsimulatie (MISCAN) worden geëvalueerd welke screeningsstrategie leidt tot optimaal screeningsprotocol wat betreft kosteneffectiviteit, waarbij een goede balans moet zijn tussen de voor- en nadelen. Dit wordt gekalibreerd naar de Nederlandse situatie.
Longkankerscreening:
Eind 2012 zijn er 29.736 scans gemaakt. In totaal zijn er 26.407 negatieve, 2.731 twijfelachtige en 598 positieve screeningsuitslagen.
Resultaten van de eerste drie rondes laten zien dat het aantal positieve scans ligt op 2,0% en het longkankerdetectiecijfer op 2,6% (ronde 1: 0,9%, ronde 2: 0,8% en ronde 3: 1,1%). Indien een screening test positief was, dan was de kans op longkanker 40,6% (kans op fout-positieve uitslag na een positieve uitslag: 59,4%). Van het totaal aantal scans was 1,2% fout-positief. De kans op screen-gedetecteerde longkanker hangt sterk samen met de uitslag van de eerste ronde: 1,0% na een negatieve uitslag, 5,7% na een twijfelachtige en 48,3% na een positieve uitslag.
De testkarakteristieken van de eerste drie rondes (inclusief 2 jaar follow-up): sensitiviteit van 84,6%, specificiteit van 98,6%, positieve voorspellende waarde van 40,4% en negatieve voorspellende waarde van 99,8%. Het percentage longkankers dat in een vroeg stadium (stadium I) werd ontdekt was 70,8%. Stadium III-IV werd gediagnosticeerd bij 8,1% van de deelnemers. Meer dan de helft (51,2%) van de longkankers betrof een adenocarcinoom.
Uit de analyses van het protocol kwam naar voren dat kleine nodules (volume <100 mm3 of diameter <5 mm) geen follow-up vereisen, terwijl voor middelgrote nodules (100-300 mm3 of 5-10 mm) een volumebepaling zou moeten worden geadviseerd. Grote nodules (volume ≥300 mm3 of ≥10 mm) vereisen directe verwijzing. Dit kan leiden tot betere resultaten.
Gedurende de eerste drie ronden (en 2 jaar follow-up) zijn er in totaal 35 intervalkankers vastgesteld. Intervalkankers zijn in een later stadium (stadium III of IV) ontdekt dan de screen-gedetecteerde longkankers (83% vs. 22%), waren vaker kleincellig van aard en minder vaak een adenocarcinoom. Twee derde van de intervalkankers had achteraf gezien voorkomen kunnen worden.
Koppelingen:
Regelmatig vinden koppelingen plaats met het CBS (2009,2011,2014) en de Nederlandse Kankerregistratie (2011, 2015). Met de koppelingen wordt data verkregen m.b.t. respectievelijk de doodsoorzaken en kankerdiagnoses van Nederlandse deelnemers. Van deelnemers met longkanker wordt vervolgens alle (relevante) medische informatie opgevraagd en geanalyseerd. Voor Belgische deelnemers zal de Stichting Kankerregistratie deze informatie verstrekken.
Doodsoorzaken review:
De evaluatie van doodsoorzaken van deelnemers met longkanker vindt plaats door een Cause of Death commissie, welke bestaat uit drie artsen. De casussen worden onafhankelijk beoordeeld, via een online review website. Casussen zonder consensus worden in een meeting besproken. Inmiddels zijn ruim 120 casussen beoordeeld. Na 150 casussen zullen de doodsoorzaken vergeleken worden met het sterftebestand van het CBS.
Zelfselectie:
Ongeveer 51% (15,137) van de mensen die in aanmerking kwamen voor deelname, zag af van deelname (=eligible non-responders). Om de mate van zelfselectie te onderzoeken zijn de antwoorden van eligible non-responders vergeleken met de controlegroep deelnemers. Deelnemers zijn iets jonger, bewegen meer, zijn vaker ex-rokers, zijn hoger opgeleid en zijn meer bereid om deel te nemen aan een screeningsprogramma. Tevens bleek dat er meer eligible non-responders waren overleden. De verschillen zijn echter minimaal en hebben waarschijnlijk geen invloed op de generaliseerbaarheid van de NELSON-studieresultaten op de doelpopulatie.
Mortaliteitsanalyse:
Berekend is dat met een power van 80% een potentiele sterftereductie van tenminste 25% zou kunnen worden aangetoond na een follow-up van 10 jaar. Zodra deze follow-up bereikt is zullen de analyses worden uitgevoerd.
Stageshift en shift in behandeling van longkanker:
Uit de eerste drie rondes komt naar voren dat de meeste tumoren (70,8%) in stadium I zijn ontdekt. Slechts 4,8% is in stadium IV ontdekt. Deze stage shift heeft bij de meeste patiënten geleidt tot een chirurgische resectie en daarmee mogelijk een curatieve behandeling. Data van de 4e ronde wordt nog onderzocht.
Op korte termijn zal tevens een vergelijking gemaakt worden van alle screen-gedetecteerde longkankers met longkankers ontdekt in de controlegroep. Of er ook een shift in behandeling heeft plaatsgevonden zal in 2015 nader onderzocht worden.
Datapooling:
Poolen met de Deense longkanker screening trial kan pas plaats vinden nadat de mortaliteitsanalyse binnen de NELSON zijn verricht.
Kosteneffectiviteitsanalyse:
Nadat de follow-up compleet is zal er gekeken worden of de voordelen (bijv. sterftereductie) van longkankerscreening opwegen tegen de nadelen (bijv. kosten, overdiagnostiek, kwaliteit van leven).
Met behulp van microsimulatie zal vervolgens worden berekend wat de optimale screeningstrategie is (op basis van o.a. leeftijd, risico op longkanker, aantal screeningsronden, interval e.d.).
Data
Datamanagement en monitoring, kwaliteitscontrole, data-analyse en schoning van vragenlijsten vinden continue en intensief plaats.
Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide. Lung cancer is often diagnosed at an advanced stage, reflected by a poor prognosis (average 5-year survival rate: 16%). Despite the fact that quitting smoking is the most effective prevention method (80-90% of the lung cancers are attributable to smoking), other efforts such as screening may reduce the negative consequences of chronic tobacco use, especially among former smokers.
New developments in low-dose multi-detector computed tomography (CT) have led to a renewed interest in lung cancer screening. At this moment, there are only two large-scale lung cancer CT screening trials investigating the (cost-) effectiveness of lung cancer screening: the National Lung Screening Trial (NSLT; USA; n=53,456) and the current Dutch-Belgian Lung Cancer Screening (NELSON) study (the Netherlands, n=15,822). The NELSON trial investigates whether low-dose CT screening for lung cancer is (cost-) effective in reducing lung cancer mortality in a high-risk population with 25% or more using novel three-dimensional screening techniques.
The NLST (using two-dimensional measurements) showed a statistically significant lung cancer mortality reduction of 20.3% and an all cause mortality reduction of 6.7% by interim analysis in 2011. Nevertheless, the cost-effectiveness of lung cancer CT screening and the optimal screening policy are still unknown. Based on current estimates, we expect that approximately 1038 lung cancer related deaths can be prevented per year in the Netherlands, if screening for lung cancer is effective. This would be more than in the current Dutch breast and cervical cancer screening programmes.
The NELSON trail was initiated in 2003 and 15,822 people at high risk for developing lung cancer were randomised (1:1) to CT screening (year 1, 2, 4, and 6.5) or usual care (no screening). This is the only lung cancer screening trial with different screening intervals. Based on the volume or growth of lung nodules, people with suspicious lung nodules were referred to the pulmonologist for work-up and diagnosis. This protocol reduced the number of positive test results substantially, without negatively affecting the test performance.
In the previous eight years, our project group has set up the NELSON trial and has finished all four screening rounds successfully (attendance rate: 97%). We explored the impact of screening on quality of life and smoking behaviour among NELSON participants. Now it is time to complete the follow-up of the trial, to analyze all data, to model the harms and benefits of different screening scenarios, to determine the (cost-)effectiveness of lung cancer screening, and to advise the Dutch Health Council and Minister of Health on the implementation of lung cancer CT screening in the Netherlands.
In these coming years, the effectiveness of lung cancer screening will be estimated based on data of the NELSON trial. To complete the data set, the causes of death of all deceased participants will be determined and reviewed to ensure that our main outcome - lung cancer mortality - is measured accurately. In addition, all relevant medical data of the patients during follow-up will be collected. Based on an updated power analysis, the percentage of mortality difference between the two arms will be calculated in 2016 (using data up to 2014), with 80% power to detect a mortality reduction of 25%. An interim analysis will be performed in 2014 (using data up to 2012), because this can save time when the study results show a significant mortality reduction between both arms.
In this project, we will use the MIcrosimulation SCreening ANalysis (MISCAN) model for the evaluation of the harms and benefits of lung cancer screening. MISCAN is a semi-Markov microsimulation model that has been used previously in the Netherlands and abroad for other cancer sites (i.e. breast, colorectal, oesophagus, cervical, and prostate cancer). The MISCAN lung model has been developed in collaboration with the CISNET lung cancer-modelling group and has recently been calibrated to the situation in the United States. By completing the data collection of all four screening rounds, the MISCAN-lung model can be adapted to the Dutch situation. Using this model, we will be able to explore the natural history of lung cancer, the harms of screening (overdiagnosis, overtreatment, false-positive test results, unintended detection of other significant diseases, false reassurance, costs) , the benefits of screening (lung cancer mortality reduction, QALYs gained), the optimal screening protocol (i.e. the screening intervals and the optimal screening population, based on age and smoking history), and its cost-effectiveness. The NELSON nodule management protocol will also be evaluated to optimize this protocol. We will also focus on how a smoking cessation intervention integrated in a lung cancer screening programme can increase the benefits of screening.