Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In 1999 ging de MRISC studie van start, een Nederlandse multicenter studie ter evaluatie van MRI als screeningsinstrument voor vrouwen met een familiaire of genetische predispositie voor borstkanker, in vergelijking met mammografie en palpatieonderzoek door de arts (CBE). Eerste resultaten van deze studie waren veelbelovend: met een combinatie van jaarlijkse MRI van de borst en mammografie, naast halfjaarlijks CBE, werden erfelijke borstkankers in een vroeger, gunstiger stadium gevonden. Het aantal gediagnosticeerde borstkankers was echter nog klein en de mediane follow-up kort. Met de continuering van het MRISC protocol en de follow-up van de totale groep vrouwen beoogt de huidige studie de positieve en negatieve effecten van het MRISC-borstkanker screeningsprogramma op de middellange termijn (5-8 jaar) te evalueren. Tot 01-08-07 zijn 2350 vrouwen in de leeftijd van 25–75 jaar geincludeerd. Bij start inclusie werden vrouwen ingedeeld in subgroepen obv genetische risicogroep: draagsters van een BRCA1 of BRCA2 mutatie (50-85% cumulatief life-time risico (CLTR)), een hoog risico (30-50%) en een matig risico groep (15-30%) zonder aangetoonde mutatie. Screeningsgegevens werden jaarlijks ge-updated. Voor vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker werd het klinische beloop bijgewerkt tot 01-01-09.

Na een mediane follow-up van 4.9 jaar waren in 2157 gescreende vrouwen -waaronder 599 mutatiedraagsters- 97 borstkankers gevonden; 78 borstkankers werden ontdekt dmv screening en 6 bij prophylactische mastectomie. Tien van de 13 intervalkankers kwamen voor bij BRCA1 mutatiedraagsters. De detectierate voor alle borstkankers was 10.4 per 1000 vrouwjaren, met de hoogste incidentie in BRCA2 mutatiedraagsters (39.2 per 1000, waarvan 7.4 voor DCIS). Tussen de hoog- en matig-risico groepen werd geen verschil in detectierate gevonden. Sensitiviteit van MRI was superieur aan die van mammografie (77.4% vs 35.5% voor invasieve tumoren) terwijl specificiteit van MRI lager was (89.7% vs 94.6%). BRCA1-geassocieerde tumoren onderscheidden zich door een jonge leeftijd bij diagnose (58%40 jaar), lage mammografische densiteit (25%), een hoog percentage intervalkankers (32%), een laag percentage DCIS (6%) en een ongunstige tumorgrootte bij diagnose (35.7%>2 cm) terwijl BRCA2 geassocieerde tumoren redelijk overeen kwamen met die van de matig risico groep. Eerste resultaten over sterfte in de 42 BRCA1/2 mutatiedraagsters met borstkanker suggereren een betere 6-jaars overleving in vergelijking met historische controles van niet-gescreende of mammografisch gescreende BRCA1/2 mutatiedraagsters. Voor verdere verbetering van de overleving lijkt aanpassing van het screeningsschema voor in ieder geval BRCA1 mutatiedraagsters geindiceerd; in het licht van de resultaten van de kosteneffectiviteitsanalyse dient een schema met jaarlijks MRI en mammografie met een half jaar interval tussen deze twee onderzoeken te worden overwogen.

 

De Nederlandse studie is in een meta-analyse vergeleken met trials uit Canada en het Verenigd Koninkrijk. De trials zijn gestart tussen 1997 en 1999 en data tot 2006-2008 zijn gebruikt in deze analyse. Mutatiedraagsters tussen 25 en 70 jaar werden ieder jaar met een mammografie en MRI gescreend en ieder half jaar met klinisch borstonderzoek. In totaal participeerden 1,275 BRCA1/2 mutatiedraagsters en werden 124 kankers gediagnosticeerd (detectiecijfer 36.1 per 1000 vrouwjaren at risk). Het belangrijkste verschil tussen BRCA1 en BRCA2 was de stadiumverdeling van de tumoren: BRCA1 mutatiedraagsters hadden een hogere kans op een T1C/T2+ tumor.

De drie trials zijn voor BRCA1 en BRCA2 apart gemodelleerd met het MISCAN model. Het voorspelde aantal gediagnosticeerde tumoren per leeftijdscategorie en de stadiumverdeling van de tumoren in de trials samen bleek goed overeen te komen met de geobserveerde data. Met de aparte modellen voor BRCA1 en BRCA2 zijn verschillende intensieve screeningsprotocollen gesimuleerd en is de kosten-effectiviteit bepaald. De meest kost-effectieve strategie gecombineerd met een hoge sterftedaling is screenen tussen 30 en 60 jaar met jaarlijks MRI en mammografie met een half jaar interval tussen deze twee testen.

 

Effect van computer-aided diagnosis (CAD) werd geevalueerd op de performance van radiologen om onderscheid te kunnen maken tussen goedaardige en kwaadaardige afwijkingen zichtbaar op de MRI. Er werden 42 MRI-gedetecteerde laesies (19 goedaardige en 23 kwaadaardige) retrospectief beoordeeld door drie radiologen die zeer ervaren waren in breast MRI en twee radiologen met minder ervaring. Elke radioloog beoordeelde de beelden zonder en met de hulp van CAD. Gemiddeld genomen werd de performance verbeterd door toepassing van CAD: de gemiddelde oppervlakte onder de ROC curve ging van 0.84 naar 0.88 (p=0.04). In het bijzonder bij BI-RADS 2 en 3 laesies kan CAD onderclassificatie van kwaadaardige tumoren en overclassificatie van goedaardige tumoren verminderen zonder negatieve beinvloeding.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Van de 2157 vrouwen die voldeden aan alle inclusiecriteria waren 599 vrouwen draagster van een pathogene genmutatie (422 BRCA1, 172 BRCA2 en 5 PTEN/TP53). In de hoog-risico groep zaten 1069 vrouwen en de matig-risico groep bevatte 489 vrouwen. Mediane follow-up tijd bedroeg 4.9 jaar. Gemiddelde leeftijd bij inclusie was 40.1 jaar voor de totale studiegroep, en 38.7, 40.0, 40.8 en 40.0 jaar voor de respectievelijke subgroepen van vrouwen met een BRCA1 mutatie, een BRCA2 mutatie, de hoog-risico groep en de matig-risico groep.

In totaal werden 97 borstkankers (bij 93 vrouwen) gediagnosticeerd waarvan 78 (80%) invasief en 19 (20%) DCIS; 78 borstkankers werden ontdekt dmv screening en 6 bij prophylactische mastectomie. Tien van de 13 intervalkankers kwamen voor bij BRCA1 mutatiedraagsters. De detectierate voor alle borstkankers (invasief plus in situ) was 10.4 per 1000 vrouwjaren, met de hoogste incidentie in BRCA2 mutatiedraagsters (39.2 per 1000, waarvan 7.4 voor DCIS). Tussen de hoog- en matig-risico groepen werd geen verschil in detectierate gevonden.

Met de combinatie van MRI, mammografie en palpatie werden 78 tumoren ontdekt, resulterend in een sensitiviteit van 86%. Sensitiviteit van MRI alleen was 70.7%, van mammografie 41.3% en van palpatie 20.6%. Bij inclusie van alleen de invasieve tumoren nam de sensitiviteit van MRI toe (77.4%), maar die van mammografie af (35.5%). Voor de DCIS tumoren daarentegen, was de sensitiviteit van mammografie (69.2%) veel hoger dan die van MRI (38.5%). Specificiteit was 97.9% voor palpatie, 94.6% voor mammografie en 89.7% voor MRI.

BRCA1-geassocieerde tumoren onderscheidden zich in presentatie door een jonge leeftijd bij diagnose (58% < 40 jaar), lage mammografische densiteit (25%), een hoog percentage intervalkankers (32%), een laag percentage DCIS (6%) en een ongunstige tumorgrootte bij diagnose (35.7% > 2 cm) terwijl BRCA2 geassocieerde tumoren redelijk overeen kwamen met die van de matig risico groep.

Van de 93 vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker ontwikkelden 11 patienten een recidief, waarvan 5 metastasen op afstand (3x BRCA1, 2x BRCA2). Na 6 jaar was de cumulatieve metastasen-vrije en algehele overleving in de 42 BRCA1/2 mutatiedraagsters met borstkanker respectievelijk 83.9% en 92.7%.

 

Fout-negatieve studie

Van de 93 patienten gediagnosticeerd met borstkanker waren er 76 die screening met een MRI hadden ondergaan voorafgaande aan de diagnose. In 22 van de 76 patienten was de MRI gescoord als BI-RADS 1 of 2 (niet verdacht). Van een patient was de MRI niet meer beschikbaar. Van 21 fout-negatieve MRI onderzoeken werd bij 12 ook achteraf geen afwijking gezien. Acht van deze patienten hadden een niet-palpabele DCIS, met mammografie ontdekt. In 9 van de 21 MRI onderzoeken werd achteraf wel een afwijking geconstateerd. In 6 gevallen was de afwijking in eerste instantie gemist of verkeerd (benigne) geinterpreteerd en bij 3 patienten was de geringe grootte van de lesie, < 5 mm diameter, oorzaak van de gemiste diagnose.

 

Meta-analyse/kosteneffectiviteit BRCA1/2

Met behulp van de meta-analyse van de resultaten van intensieve screening van BRCA1 en BRCA2 mutatiedraagsters zijn de belangrijkste verschillen in incidentie en tumorkarakteristieken tussen BRCA1 en BRCA2 bepaald. BRCA1 mutatiedraagsters hebben een hoger risico in hun leven gediagnosticeerd te worden met borstkanker dan BRCA2 mutatiedraagsters en de tumor is sneller in een slechter stadium. Bij BRCA2 mutatiedraagsters wordt relatief veel DCIS gevonden.

Door het Miscan model te fitten op de resultaten van de trials zijn aparte modellen voor BRCA1 en BRCA2 gemaakt, die de incidentie per leeftijdscategorie en de stadiumverdeling van de tumoren zeer goed voorspellen.

Met deze modellen is de kosten-effectiviteit bepaald voor verschillende screeningsprotocollen. De kosten-effectiviteit van intensieve screening van BRCA1 mutatiedraagsters is beter dan voor BRCA2 mutatiedraagsters. Screenen tussen 30 en 60 jaar met jaarlijks MRI en mammografie met een half jaar interval tussen deze twee testen is voor beide groepen de meest kost-effectieve strategie gecombineerd met een hoge sterftedaling.

 

Nieuwe inzichten

In eerdere simulaties is één model voor mutatiedraagsters gemaakt, waarbij geen onderscheid werd gemaakt tussen BRCA1 en BRCA2. Nu zijn er aparte modellen voor BRCA1 en BRCA2. Door drie trials samen te voegen zijn de modellen gebaseerd op veel meer data, waardoor de uitkomsten betrouwbaarder worden.

 

CAD

Gemiddeld genomen over alle radiologen werd de performance verbeterd door toepassing van CAD: de gemiddelde oppervlakte onder de ROC curve ging van 0.84 naar 0.88 (p=0.04). In het bijzonder bij BI-RADS 2 en 3 laesies kan CAD onderclassificatie van kwaadaardige tumoren en overclassificatie van goedaardige tumoren mogelijk verminderen zonder negatieve beinvloeding.

 

Geen samenvatting beschikbaar.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website