Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Hoewel de risico’s van het roken van sigaretten welbekend zijn, blijft roken de belangrijkste vermijdbare oorzaak van ziekte en vroegtijdig overlijden in de hele wereld. Stoppen met roken voorkomt de meeste nadelige effecten van roken. Echter, hoewel de meerderheid van de rokers zeer gemotiveerd is om te stoppen, lukt het slechts 5-30% van de rokers om blijvend te stoppen. Recent onderzoek wijst er sterk op dat rokers verschillen in hun onderliggende aangeboren gevoeligheid om verslaafd te raken aan roken en dat aangeboren verschillen waarschijnlijk ook de werkzaamheid van stoproken behandelingen beïnvloedt. Daarom kunnen stoppercentages wellicht worden verhoogd door de stoproken behandeling af te stemmen op deze aangeboren gevoeligheid.

In dit project is daarom onderzoek gedaan naar de mogelijkheden van een genetische test die meerdere genetische varianten in roken- en behandeling-gerelateerde genen bepaald om de effectiviteit van de verschillende stoproken behandelingen te voorspellen.

Verschillende genetische varianten en combinaties van genetische varianten werden gevonden die de mate van nicotineverslaving en/of de werkzaamheid van de stoproken behandelingen beïnvloeden. Bovendien bleken zowel rokers als huisartsen enigszins geïnteresseerd te zijn in een genetische test voor stoppen met roken en zijn zij het erover eens dat meer informatie en de genetische test zelf het beste kan worden aangeboden door huisartsen.

Er is dus veel vooruitgang geboekt in het ontrafelen van het effect van aangeboren verschillen op rookgedrag en stoproken behandelingen, en er zijn veelbelovende resultaten gevonden, maar er moet nog veel onderzoek gedaan worden voordat gepersonaliseerde stoproken behandelingen op basis van aangeboren gevoeligheid kan worden toegepast in de klinische praktijk.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Verschillende genetische varianten in roken-gerelateerde genen bleken nicotineverslaving en de verschillende aspecten van nicotineverslaving te beïnvloeden. Deze informatie kan helpen om een beter inzicht te verkrijgen in de biologische processen die nicotineverslaving en de verschillende aspecten van nicotineverslaving veroorzaken, wat kan helpen bij de ontwikkeling van nieuwe farmacotherapieën, omdat deze dan kunnen worden gericht op de processen die nicotineverslaving beïnvloeden. Ook kan het meer inzicht bieden in de onderliggende mechanismen die de verschillende aspecten van nicotineverslaving in individuele rokers beïnvloeden, wat kan worden gebruikt om de behandeling (zowel farmacologisch als niet-farmacologisch) beter af te stemmen op de individuele behoeften van rokers die willen stoppen.

Daarnaast bleken verschillende genetische varianten in roken- en behandeling-gerelateerde genen ook de werkzaamheid van de stoproken behandelingen te beïnvloeden. Deze effecten waren vaak kenmerkend voor de verschillende vormen van farmacotherapie, vooral als deze een ander werkingsmechanisme hadden. Daarom heeft het gebruik van genetische informatie de potentie om richting te geven in de keuze welke behandeling het meest effectief zal zijn voor een individuele roker zodat stoppercentages verhoogd kunnen worden door op voorhand personen te selecteren met aangeboren varianten waarvan is aangetoond dat ze de werkzaamheid van deze behandeling verhogen.

Bovendien bleken combinaties van genetische varianten een significant effect kunnen hebben, zelfs als de varianten op zichzelf geen invloed hebben. Daarom is het belangrijk om het gecombineerde effect van meerdere genetische varianten in roken-gerelateerde, en mogelijk ook behandeling-gerelateerde, genen te onderzoeken.

Ten slotte vonden we dat zowel rokers als huisartsen enigszins geïnteresseerd zijn in een genetische test voor stoppen met roken. Ook zijn zij het erover eens dat meer informatie over een dergelijke genetische test en de genetische test zelf het beste kan worden aangeboden door huisartsen. Echter, voor een succesvolle invoering van een genetische test voor het roken in de huisartsenpraktijk moeten nog een aantal problemen worden aangepakt, zoals de kennis over de invloed van genetische factoren op roken en stoppen met roken, en mogelijk zelfs genetica in het algemeen en de kennis over genetische testen, waaronder de voordelen en nadelen ervan.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Met op het moment meer dan 1.2 biljoen rokers over de hele wereld blijft roken de grootste voorkoombare oorzaak van ziekte en voortijdig overlijden. Roken beschadigt vrijwel elk orgaan van het lichaam en verslechtert de gezondheid van rokers in het algemeen, resulterend in een groot aantal ziekten (o.a. kankers, hart- en vaatziekten, en chronische longziekten zoals COPD en astma). Daarnaast zal ongeveer de helft van alle rokers die blijven roken sterven aan een roken-gerelateerde ziekte, resulterend in 3-5 miljoen doden wereldwijd per jaar. Omdat roken een beïnvloedbare risico factor is, vormen behandeling en preventie van roken een belangrijke mogelijkheid voor de promotie van de publieke gezondheid.

Hoewel de meeste rokers zeer gemotiveerd zijn om te stoppen, worden zowel rokers als behandelaars geconfronteerd met veelvuldig terugvallen in roken na aanvankelijk succesvolle stop-roken-pogingen. Ondanks de nieuwe ontwikkelingen bij de (farmacologische) behandeling van nicotine verslaving blijft de effectiviteit van de behandelingen beperkt. Zelfs met een combinatie van farmacologische- en gedragstherapie lukt het slechts 5-30% rokers om permanent te stoppen met roken en vaak zijn verschillende stop-roken-pogingen nodig.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat een specifieke genetische achtergrond waarschijnlijk sterk geassocieerd is met rookverslaving en stopkansen. Er is vastgesteld dat genetische factoren 40-75% van de variatie in het starten met roken, 70-80% van de variatie in de instandhouding van het roken, ~50% van de variatie in stoppen-met-roken succes, en 30-50% van de variatie in ontwenningsverschijnselen bepalen. Bij twee klassen van genen is aangetoond dat zij rookgedrag beïnvloeden: 1) genen die de respons op nicotine beïnvloeden (o.a. nicotine metabolisme, nicotine receptoren), en 2) genen die verslavingsgedrag predisponeren door beïnvloeding van de signalering van belangrijke neurotransmitter routes (o.a. dopamine, serotonine en opioid). In het algemeen lijkt het dat rokers met een lager nicotine metabolisme en een verhoogde aanwezigheid van dopamine minder verslaafd zijn aan roken, terwijl rokers met een verhoogd nicotine metabolisme en verminderde aanwezigheid van dopamine meer verslaafd zijn. Aangezien behandelingen voor stoppen-met-roken gericht zijn op de routes die het rookgedrag beïnvloeden, zal de genetische variatie in deze twee klassen van genen de effectiviteit van de stoppen-met-roken behandelingen waarschijnlijk ook beïnvloeden. Daarom zal waarschijnlijk geen enkele medicatie effectief zijn voor alle rokers en dus kan de totale effectiviteit van de stoppen-met-roken therapie mogelijk worden verhoogd wanneer de therapie afgestemd wordt op de genetische achtergrond van de roker. Dit zal leiden tot een efficiënter gebruik van stoppen-met-roken therapieën, verhoogde stopkansen, en uiteindelijk in minder doden door roken. Recente artikelen laten zien dat deze aanpak veelbelovend kan zijn. Tot nu toe hebben de meeste studies echter alleen enkele genen en de invloed op slechts een beperkt aantal stoppen-met-roken therapieën (nicotine vervangers en bupropion) onderzocht.

 

Het doel van de huidige studie is het onderzoeken van het effect van verscheidene genen evenals hun onderlinge interacties op verschillende stoppen-met-roken therapieën.

Rokers uit verschillende lopende (of recent afgesloten) gerandomiseerde klinische trials naar de effectiviteit van de verschillende stoppen-met-roken therapieën zullen deelnemen aan deze studie. De primaire uitkomstmaat is langdurige abstinentie van roken gedurende 6 en 12 maanden. De belangrijkste risicofactor is het genetische profiel van genen die de respons op nicotine beïnvloeden en genen betrokken in de belangrijkste neurotransmitter routes (bepaald met behulp van de MassARRAY® iPLEX® Gold assay (Sequenom®) of PCR – gel-electroforese). Andere factoren die de stoppoging mogelijk beïnvloeden zullen bepaald worden bij aanvang van alle studies, zoals geslacht, leeftijd, rookkarakteristieken, nicotine verslaving (bepaald met behulp van de Fagerström Test voor Nicotine Verslaving [FTND]), respiratoire symptomen, ziekte-specifieke kwaliteit van leven (Chronisch Respiratoire Vragenlijst [CRQ]), en angst en depressie (met behulp van de Ziekenhuis Angst en Depressie Schaal [HADS] en de Beck Depressie Inventaris [BDI]).

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Bij de deelnemers van de afgesloten ADC studie (antidepressiva trial) is wangslijmvlies afgenomen met behulp van wattenstaafjes die met de post opgestuurd werden en hieruit is DNA geïsoleerd. Bij deelnemers aan de COSMO studie (counseling trial) is wangslijmvlies afgenomen met behulp van wattenstaafjes tijdens één van de follow-up bezoeken en hieruit is DNA geïsoleerd. Bij deelnemers aan de GOLD-0 studie (deelnemers eerder uitgesloten voor de COSMO studie omdat zij geen COPD hadden) is speeksel verzameld (Oragene DNA Self Collection Kit), en hieruit is DNA geïsoleerd.

 

Tijdens het opzetten van de Multiplex SNaPshotTM Assays voor het genotyperen van de geselecteerde SNPs, is een onderdeel van de sequencer, noodzakelijk voor het uitvoeren van deze assay, kapot gegaan. Aangezien reparatie hiervan veel tijd en geld zou gaan kosten, hebben we gekeken welke andere assays beschikbaar waren voor het genotyperen van een redelijk aantal SNPs in een gemiddeld aantal monsters. Hieruit kwam de MassARRAY® iPLEX® assay van Sequenom (www.sequenom.com) als beste naar voren. Omdat deze assay kosteneffectiever is bij de analyse van een groter aantal SNPs (10-100) en ondertussen meer SNPs uit onderzoek naar voren zijn gekomen, hebben we een literatuurstudie gedaan naar relevante SNPs en hebben we het aantal SNPs uitgebreid naar 36 (zie tabel 1; SNPs uit oorspronkelijke aanvraag zijn geel gemarkeerd). 32 van deze SNPs konden gecombineerd worden in 2 multiplex reacties. Voor 4 van deze SNPs konden geen assays worden ontworpen door de software van Sequenom (rs1801028, rs2279343, rs3892097=rs1800716, en rs3211371). Daarom zijn primers bekend uit de literatuur en eerder gebruikt in de Multiplex SNaPshotTM Assay gecombineerd in 1 multiplex reactie voor de bepaling van deze SNPs.

De 36 SNPs zijn bepaald in de monsters van de ADC studie en de COSMO studie. Hierbij bleken de assays voor de rs2279343 en rs3892097=rs1800716 SNPs niet goed te werken. Omdat het niet kosteneffectief is om slechts 2 SNPs te bepalen met behulp van deze methode is besloten om bij de samples van de GOLD-0 studie alleen de 32 SNPs uit de 2 multiplex reacties te laten bepalen met behulp MassARRAY® iPLEX® assay.

We hebben een eerste analyse uitgevoerd op de SNP data van de ADC studie. Deze eerste resultaten zijn gepresenteerd op een poster op de ICEMS 2009 (20-25 augustus 2009, Florence, Italië) en in een E-communication session op de ERS 2009 (12-16 september 2009, Wenen, Oostenrijk).

 

Daarnaast zijn we bezig met het opzetten en uitvoeren van PCR – gel-electroforese assays voor een aantal andere genetische varianten (zie tabel 2).

De resultaten van de drie varianten in de serotonine transporter (5-HTTLPR, STin2 en rs25531) zijn geanalyseerd en ingediend voor publicatie. Ook zijn deze resultaten al gepresenteerd in een posterpresentatie op de NUTRIM dag (12 november 2009, Maastricht, Nederland) en de CAPHRI Fall meeting (19 november 2009, Maastricht, Nederland) en in een orale presentatie op de NVT AIO/OIO dagen (1 juni 2010, Zeist, Nederland). Verder is deze data geaccepteerd voor een posterpresentatie tijdens de SRNT Europa (6-9 september 2010, Bath, UK).

 

In samenwerking met de afdeling Gezondheidsvoorlichting van de Universiteit Maastricht is een vragenlijst afgenomen bij 587 rokers over hun kennis en mening over een genetische test voor nicotine verslaving en/of stoppen-met-roken.

Een ‘technisch’ artikel van deze resultaten gebaseerd op de Protectie Motivatie Theorie is ingediend voor publicatie en een meer beschrijvend artikel wordt aan gewerkt.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Smoking is a major public health problem, with over 1.2 billion smokers world-wide, resulting in 3-4 million smoking-related deaths and many smoking related-diseases, typical examples being cancer, respiratory and cardiovascular disorders. Because smoking is a modifiable risk factor, treatment and prevention represent a huge opportunity for public health promotion. However, many smokers find it extremely difficult to stop smoking, even though several anti-smoking therapies are available to aid smokers during their quit attempts, such as nicotine replacement therapy, antidepressants and behavioural therapies. Notwithstanding this, even with a combination of pharmacotherapeutic and behavioural therapy only 5-30% of the smokers are actually successful to quit smoking permanently and without this intensive treatment only 5% will succeed to quit smoking.

 

Recent research strongly suggests that a specific genetic background is associated with smoking addiction and cessation. The search for specific genetic effects on smoking behaviour has been focused on two broad classes of genes:

1) genes that may predispose to addictive behaviour via their effects on key neurotransmitter pathways (especially dopamine), and

2) genes that are involved in the metabolism of nicotine (especially determining the half-life of nicotine).

Therefore, a promising strategy to improve the success rates of smoking cessation attempts is the use of “personalised treatment programmes” based on a person’s genetic profile. Thus, polymorphisms in genes influencing the metabolism and effects of nicotine may predict the individual response to smoking cessation therapy. This is expected to result in a more efficient use of anti-smoking therapies, increased cessation rates and ultimately, in reduced deaths from smoking. Recent articles have provided suggestive evidence that this approach may be very promising. However, so far most studies have investigated only single genes and only a few smoking cessation treatments (i.e. nicotine replacement therapy and bupropion). In this grant proposal we will investigate the effect of multiple susceptibility genes as well as their mutual interactions on several smoking cessation therapies.

 

The aim of the present study is to find out if and to which extent the established ‘smoking-addiction’ related genes predict the response to the different forms of smoking cessation therapy in smokers. In this study we will investigate the influence of variations in genes involved in the dopaminergic pathway and the nicotine metabolism on different kinds of smoking cessation treatments, such as: I) antidepressant therapy (buproprion SR or nortriptyline), II) behavioural counselling, III) a new nicotine antagonist/partial agonist (Varenicline), or IV) a nicotine vaccine (NicVax). A total of 1550 smokers of several ongoing (or very recently finished) randomised clinical trials performed by Caphri Research Institute will participate in this study. The primary outcome measures are prolonged abstinence from smoking for 6 and 12 months and the genetic profile of participants for genes involved in the dopaminergic system and the metabolism of nicotine (determined with the help of the Multiplex SNaPshotTM Assay or PCR-gel electrophoresis).

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website