Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Patiënten met matige tot ernstige pijn krijgen sterke pijnstillende middelen: opioïden. Bij sommigen werken die niet goed genoeg. Of ze leveren nare bijwerkingen op, zoals hallucinaties. De CBO richtlijn beveelt dan zogeheten opioïd-rotatie aan. Dan wordt een ander opioïd gekozen, en met omrekenfactoren de nieuwe dosering bepaald.

 

De keuze voor een nieuw opioïd en de onderbouwing voor de omrekenfactoren voor opioïd-rotatie kan beter.

 

Dit onderzoek heeft 356 patiënten gevolgd die met matig-ernstige pijn opgenomen waren in het Erasmus MC en behandeld werden met opioïden.

 

De onderzoekers hebben gezocht naar karakteristieken van patiënten bij wie de pijnstilling faalt, zoals de stofwisseling en de genetische achtergrond. Bepalen deze factoren ook het resultaat van de opioïd-rotatie? Wat is het resultaat van het gebruik van de omrekenfactoren?

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Van de 356 patiënten zijn 233 patiënten behandeld met fentanyl, 163 met morfine, 81 met oxycodone en 45 met hydromorfone. In deze groep van 356 hebben wij uiteindelijk 571 opoïdrotaties toegepast: bij 337 rotaties werd de toedieningsroute van het opioïd veranderd, en bij 234 rotaties werd het type opioïd veranderd.

 

Geen van de bestudeerde karakteristieken van patiënten kon het resultaat van een behandeling met een opioid verklaren. Ook de stofwisseling en de genetische achtergrond konden dit niet.

 

Door gebruik te maken van de gepubliceerde omrekenfactoren en daarbij de dosering volgens protocollen te verlagen was de opioïd-rotatie veilig. Onze resultaten ondersteunen de omrekenfactoren die in Nederland worden geadviseerd via Pallialine.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Pijn is één van de meest frequent voorkomende symptomen bij kankerpatiënten. Voor patiënten met matige tot ernstige pijn zijn sterk werkende opioïden, stap 3 middelen uit de WHO ladder, de middelen van keuze. Het is bekend dat de werkzaamheid en de bijwerkingen van opioïden per patiënt heel verschillend zijn en dat er ook bij individuele patiënten grote verschillen zijn in de effectiviteit en de bijwerkingen tussen verschillende opioiden. Variaties in farmacokinetiek en op farmacogenetisch niveau worden verondersteld hierbij een rol te spelen.

In deze studie willen wij daarom systematisch het effect van opioiden en de bijwerkingen bij patiënten registreren, en onderzoeken of gevonden variaties gecorreleerd zijn aan farmacokinetische en /of farmacogenetische variaties. Daarnaast wordt de bijdrage van klinische en demografische factoren onderzocht. Tot slot onderzoeken wij het resultaat van opioidrotaties en hopen wij tot adviezen te komen mbt de keuze van het opioid en de te gebruiken omrekenfactoren.

Het betreft een prospectieve cohort studie waarin kankerpatiënten die vanwege matige tot ernstige nociceptieve pijn klinisch behandeld worden met sterk werkende opioïden worden geïncludeerd. Alleen patiënten die bij opname niet stabiel zijn ingesteld op opioiden en bij wie de verwachtte opnameduur langer dan 72 uur is, worden gevraagd om deel te nemen. Patiënten krijgen de standaard zorg, waarbij getracht wordt een balans te vinden tussen effectiviteit en bijwerkingen, zo nodig gebruik makend van opioidrotatie en/of adjuvante pijnstilling. Bij opname worden demografische kenmerken genoteerd en wordt de voor patiënt acceptabele pijnscore nagevraagd. Vervolgens wordt 2 x per dag naar de maximale pijn over de afgelopen 12 uur en pijn in rust (NRS 0-10) gevraagd, en worden bijwerkingen 2dd op een 4 punts Likert schaal aangegeven. Het elektronisch patiëntendossier is aangepast om deze registraties goed te kunnen invoeren. De opioid dosering, het aantal rescues, toedieningsroute en andere medicatiegegevens worden zorgvuldig bijgehouden. Bij patiënten die daarvoor toestemming hebben gegeven vinden 2 x per dag bloedafnames plaats voor farmacokinetisch onderzoek en worden maximaal 1 x per dag extra afnames verricht rondom een rescue inname. Bij alle patiënten wordt éénmalig 15 cc bloed afgenomen voor farmacogenetisch onderzoek. Patiënten worden gedurende 72 uur gevolgd, maar bij een wijziging in het opioïdbeleid (dosering, rotatie en/of wijziging toedieningsroute) gaat een nieuwe periode van maximaal 72 uur in.

Ter voorbereiding op deze studie werden klinische lessen over de studie en over de achtergrond en de praktische zaken rondom kinetiek gegeven aan het betrokken personeel. Deze lessen werden enkele malen herhaald. Er werd een informatiemap voor de afdeling samengesteld en er werd een praktische handleiding voor de kinetiekafnames gemaakt. Er werd gezorgd voor één aanspreekpunt op de werkvloer en toegewijde verpleegkundig consulenten die patiënten over de studie informeren.. Om het proces van opioidrotatie te standaardiseren werden opioidrotatieformulieren gemaakt in een Excel-bestand.

De studie is vanaf 1 januari 2010 open voor inclusie en het aantal deelnemende verpleegafdelingen is het afgelopen jaar gegroeid tot vier: de afdeling voor palliatieve zorg en symptoomcontrole, twee verpleegafdelingen interne oncologie en de afdeling radiotherapie; tot 17 juli 2013 werden 300 patiënten geïncludeerd. Van veel patiënten zijn gedurende meerdere opname-periodes gegevens verzameld.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

1. Voor alle te bestuderen opioïden en hun metabolieten is de bepalingsmethode via mass-spectometrie opgezet en gevalideerd.

2. In samenwerking met het trialbureau en de afdeling medische statistiek is een electronisch CRF /database ontwikkeld conform de WMO en GCP (Good Clinical Practice) regelgeving. Aanvankelijk is het systeem binnen Omnicon gebouwd, een internationaal datamanagementsysteem waarvan het Erasmus gebruik wilde gaan maken voor alle investigator-initiated studies. Vanwege persisterende traagheid van dit systeem zijn de gegevens dit jaar onder strikte controle overgezet naar een nieuw gebouwde database binnen Open Clinica.

3. Tussen 1 januari 2010 en 17 juli 2013 zijn 300 patiënten geïncludeerd. Alle patiënten hebben toestemming gegeven voor farmacogenetisch onderzoek. Ongeveer een derde van de patiënten heeft toestemming gegeven voor farmacokinetisch onderzoek.

4. Van de patiënten die toestemming hebben gegeven voor farmacokinetisch onderzoek is de grootste groep (n=46) behandeld met fentanyl. Voor 43 van deze patiënten zijn de fentanyl concentraties bepaald in de verzamelde plasmasamples (ongeveer 10 samples per patiënt) en zijn de voor kinetiek relevante SNP’s bepaald. De gegevens zijn inmiddels verstuurd naar de afdeling pharmacometrics van de universiteit van Uppsala, een afdeling waarmee wij regelmatig samenwerken op het gebied van farmacokinetiek. Onder leiding van dr. L.Friberg, associate professor, worden de gemeten plasma fentanylconcentraties en de betreffende SNP’s via een NONMEM® analyse samengevoegd in een kinetiekmodel.

5. Van de overige patiënten die toestemming hebben gegeven voor farmacokinetisch onderzoek zijn 32 patiënten behandeld met morfine, 18 met oxycodone en 4 met hydromorfone. Van ruim de helft zijn de plasmaconcentraties van de betreffende opioïden (en hun metabolieten) bepaald.

6. Van 172 van de 300 geïncludeerde patiënten zijn de klinische en medicatiegegevens ingevoerd in de database. De opioïden die deze 172 patiënten het meest frequent hebben gebruikt zijn: fentanyl sc (n=84), fentanyl transdermaal (n=83), morfine sc (n=63), morfine oraal (n=39), oxycodone oraal (n=41), hydromorfone sc (n=25). In totaal zijn er bij deze 172 patiënten 195 opioïdrotaties toegepast waarbij de toedieningsroute van het gebruikte opioìd is veranderd en 116 opioïdrotaties waarbij het type opioïd is veranderd. Zesenveertig, respectievelijk 47 van deze opioïdrotaties vonden direct bij opname plaats. De meest voorkomende rotaties waarbij de toedieningsroute van het opioïd wordt veranderd betreffen rotaties tussen fentanyl sc en transdermaal en tussen morfine sc en oraal. De meest voorkomende rotaties waarbij het type opioïd is veranderd betreffen rotaties tussen oxycodone en morfine (n=25) en fentanyl en morfine (n=34). De meest voorkomende oorzaken voor rotatie zijn bijwerkingen (n=58), onvoldoende pijnstilling (n=48), of bereiken van juist goede pijnstilling na parenterale titratie en derhalve shift naar niet-invasieve toedieningsvorm. Extrapolerend naar een groep van ruim 300 patiënten zal het aantal van 350 rotaties zoals genoemd in de projectaanvraag eind van dit jaar bereikt kunnen worden.

 

 

PLAN VAN AANPAK AUG 2013 - DEC 2015

 

Aug 2013-dec 2014

Gezien de zeer grote aantallen gegevens is ruim tijd nodig voor de analyse van de resultaten:

- t/m dec 2013 inclusie van patiënten: naar verwachting zullen in totaal 320-350 patiënten geïncludeerd worden

- Datamanagement compleet

- Inclusie van tenminste een totaal van 45 patiënten die met morfine behandeld worden en toestemming hebben gegeven voor farmacokinetisch onderzoek

- NONMEM® analyse rond farmacokinetiek en farmacogenetica van morfine

- In alle patiënten die met morfine en fentanyl behandeld zijn voor kinetiek relevante SNP’s bepalen (op geleide van NONMEM® analyses) en bepalen SNP’s die relevant zijn voor de centrale werking van opioïden

- Analyse klinische en farmacogenetische factoren die gerelateerd zijn aan analgetisch effect , bijwerkingen van opioïden, en uiteindelijk effect opioïdrotatie

- Voorbereiden validatiefase met andere centra

- Zo nodig aanpassing opioïdrotatieformulieren

 

Jan 2015-dec 2015

- Prospectieve validatie in dezelfde afdelingen Erasmus MC en twee andere centra waarmee het haalbaar is om gedurende een jaar 150 patiënten te includeren. Omdat database inmiddels beschikbaar is, is directe invoer in database mogelijk.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Voor patiënten met matige tot ernstige pijn zijn sterk werkende opioïden, stap 3 middelen uit de WHO ladder, de middelen van keuze. Bij een individuele patiënt lukt het echter niet altijd om met een bepaald opioïd een goede pijnstilling te bereiken zonder belastende bijwerkingen. De CBO richtlijn beveelt opioïdrotatie aan bij kankerpatiënten met onacceptabele bijwerkingen en/of onvoldoende pijnstilling. Hierbij wordt voor de bepaling van de dosering van het nieuw te starten opioïd gebruik gemaakt van omrekenfactoren. In de praktijk bestaat er echter veel spreiding in de uiteindelijke bereikte ratio’s in de doseringen van de opioïden voor en na rotatie. Het is niet bekend welke factoren bepalen of een opioïdrotatie succes zal hebben en hoe die factoren de omrekenfactor bepalen.

In een prospectief cohortonderzoek worden kankerpatiënten uit vier academische centra die behandeld worden met opioïden vervolgd. Naar verwachting zal ieder jaar bij ongeveer 175 patiënten een opioïdrotatie uitgevoerd worden. In de eerste fase wordt bepaald wat het effect is van toepassing van de omrekenfactoren volgens de CBO richtlijn. Tevens worden onderliggende oorzaken voor het niet bereiken van een voldoende pijnstilling met acceptabele bijwerkingen bestudeerd. Hiervoor worden het metabolisme van opioïden en bekende genetische polymorfismen bestudeerd. Tevens wordt onderzocht of deze factoren het resultaat van opioïdrotatie bepalen, naast mogelijke klinische factoren. Tevens wordt bestudeerd hoe deze factoren de te gebruiken omrekenfactoren bepalen. Deze inzichten worden in fase 2 van de studie toegepast in een tweede prospectieve studie ter validatie.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website