Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Semantische dementie (SD) is een relatief zeldzame dementie, die in 80 procent van de gevallen voor het 65e levensjaar begint. Patiënten raken geleidelijk aan totaal geïsoleerd doordat zij de betekenis van woorden en objecten verliezen. Tijdens het leven is op MRI scans van de hersenen een uitgesproken verschrompeling van de slaapkwab zichtbaar, waar onze taalfuncties zijn gezeteld. De patiënt begrijpt na 5-7 jaar ziekte gesproken of geschreven taal in het geheel niet meer, en overlijdt na 10 jaar aan de ziekte. Bij microscopisch onderzoek bij overleden patiënten zien wij ernstig verlies van zenuwcellen en eiwit-neerslagen in de hersenschors van de slaapkwab).

De oorzaak en vervolgens behandeling van deze ziekte moet dringend worden gevonden. Een erfelijke afwijking als oorzaak voor deze vorm van dementie is erg waarschijnlijk om de volgende redenen: 1. leerproblemen op jonge leeftijd komen vaker bij deze patiënten voor; 2. erfelijke eigenschappen voor hersen-eiwitten spelen een belangrijke rol bij hersenziekten op kinderleeftijd en dementie voor het 65e levensjaar.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Binnen het project is inmiddels DNA en proteomics data verzameld van SD breinen. Met name bij de proteomic resultaten zien we duidelijke verschillen tussen de eiwitten in de SD breinen en die van gezonde controles. Sommige van die verschillen zien we niet terug in andere FTD breinen tov controles, en zijn dus mogelijk specifiek voor SD. Het lijkt zeker dat deze informatie inzichten zal geven in de biologie van SD breinen tov controles en tov andere FTD breinen. Wat die verschillen precies zijn en betekenen moet duidelijk worden uit de rest van dit project.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Semantic dementia (SD) is a clinically and pathologically well-defined brain disease with complete loss of language comprehension, occurring around 60 years. It leads to a complete social isolation of the patient and death within 8 -15 years. Severe and asymmetric atrophy of the anterior temporal cortex is the characteristic feature on MRI. Severe neuron loss, dystrophic neurites and round neuronal inclusions in the temporal cortex and dentate gyrus of the hippocampus are the neuropathological hallmarks.

The cause of the disease is completely unknown, and any effective treatment is lacking. Genetic factors probably play an important role, although SD never occurs in families. Our hypothesis is that the pathophysiology of the disease process can be elucidated by investigating the presence somatic de novo mutations (DNMs), RNA expression patterns and proteomics strictly in the affected brain regions: temporal cortex and dentate gyrus of the hippocampus.

 

Here we propose a unique (epi-)genetic-proteomic approach to come to the mechanistic understanding of the disease process and to detect somatic DNM in a subset of neurons of the temporal cortex (and the granular layer of the dentate gyrus) of SD brains, through:

 

A. exploring all genetic and molecular mechanisms at the ultimate topographic level:

1. We will dissect genetic abnormalities of the temporal cortex and dentate gyrus, as most involved brain regions, at the level of somatic de novo mutations (DNM), as well as at the single-cell RNA expression level of the granular cells of the dentate gyrus.

2. We will unravel the protein content of pathological inclusions in neurons (figure B) collected after laser capture microdissection by mass spectrometry, and combine somatic genomic, and RNA sequencing data with proteomics data under the hypothesis that (epi-) genetic abnormalities are closely interrelated with disturbed protein interactions in such disease processes.

 

B. We will determine the functional effects of potential SD DNM in cell and zebrafish models.

 

The idea of somatic mutations, recently suggested as cause of neurodegenerative diseases, has hardly been investigated (Poduri et al., Science, 2013). A first limited step in the combined genetic-proteomic approach has proven to be successful in the discovery of the genetic defect of familial neurofilamentopathy (Wong et al., Brain, 2015). Besides being fundamentally interesting by itself, this new approach and concept opens a new area for Semantic Dementia, as a topographical confined disease process. Epigenetic changes are increasingly recognized as potential causative mechanisms, but focusing on the very local level of the temporal cortex is absolutely novel.

 

The ultimate objectives of the current proposal are:

• to generate a complete list of somatic DNMs identified in SD brains.

• to identify SD-specific patterns of altered RNA expression in the dentate gyrus.

• to obtain a list of proteins accumulated in the TDP43-positive inclusions, from which we can select candidate proteins by their correlation with somatic DNMs and/or altered gene expression.

• to generate specific cellular or zebrafish models with impaired synaptic transmission and/or brain development reflecting he disease process in SD.

• investigate the functional effects of somatic DNMs in cell and animal models, and to validate specific proteins as biomarkers in cerebrospinal fluid obtained from SD patients.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website