Highroad to Alzheimer’s disease: “does aberrant neuronal activity guide the stereotypical spread of Tau pathology?”

Tau pathologie, dat zich in een stereotypisch patroon door de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer (ZvA) verspreidt, is sterk geassociëerd met synaptische dysfunctie, atrofie en cognitieve achteruitgang (1–3). Daarnaast worden het reeds in een zeer vroeg ziektestadium in de mediale temporaalkwab gevonden, zelfs voor het ontstaan van amyloïd plaques (4). Vanwege deze bevindingen lijkt tau een belangrijke causale factor voor het ontstaan van de ZvA. Recente in vitro en in vivo studies leveren steeds meer aanwijzingen dat tau eiwitten zich door de hersenen verspreiden via anatomische connecties van het hersennetwerk (5–8), wat leidt tot verstoring van de netwerkactiviteit, synaptische insufficiëntie en uiteindelijk cognitieve achteruitgang. Echter, welke netwerkeigenschappen en welke onderliggende pathofysiologische mechanismen betrokken zijn bij de spatiële en temporele evolutie van tau is nog onbekend. Bij de ZvA vertonen functionele hersennetwerken, gebaseerd op magnetoencefalografie (MEG), electroencefalografie of functionele MRI, voornamelijk hypoconnectiviteit en verstoring van de netwerktopologie, in het bijzonder van de sterk verbonden en actieve ‘hubs’, i.e. “activiteit afhankelijke degeneratie” (9–13). In tegenstelling tot late stadia, worden vroege stadia van de ziekte juist gekenmerkt worden door hyperconnectiviteit en hyperactiviteit (14–16). Hoewel deze contra-intuïtieve bevinding eerder werd toegeschreven aan compensatie, lijkt het een pathologisch fenomeen te zijn (17–19). Opvallend is dat verhoging van de neuronale activiteit zowel in vitro als in vivo (muismodel) de depositie van tau pathologie stimuleert (20,21). In dit project zullen wij neuronale hyperactiviteit en netwerktopologie als mechanismen voor de verspreiding van tau pathologie onderzoeken in patiënten, met behulp van de unieke combinatie: MEG-functionele netwerken en tau (18F-AV1451) positron emissie tomografie (PET)(22), en door middel van computationele modellen. Het doel is het ophelderen van onderliggende pathofysiologische ziektemechanismen, het identificeren van markers voor ziekteprogressie en het ontdekken van nieuwe aangrijpingspunten voor toekomstige therapie die de ziekteprogressie kan afremmen. Wij zullen hiervoor patiënten in verschillende stadia van de ziekte (patiënten met subjectieve cognitieve klachten, milde cognitieve stoornissen en dementie, alle met biomarker bewijs voor amyloïd pathologie) en jonge controles onderzoeken met MEG en tau-PET. MEG-signalen zullen met behulp van beamforming naar bron niveau worden gereconstrueerd (90 AAL-regio’s (23)) om een directe vergelijking met tau-PET te kunnen maken (24). Ten eerste zullen wij op MEG-gebaseerde neuronale oscillaties, functionele connectiviteit en netwerkorganisatie tussen de verschillende ziektestadia vergelijken om het beloop van de ziekte op deze kenmerken te karakteriseren en ondersteuning te vinden voor neuronale hyperactiviteit in de vroege stadia. Ten tweede zullen we de covariantie tussen regionale MEG-netwerkmaten en tau (18F-AV1451) binding in elke patiëntengroep berekenen. Ten derde zullen wij predictiemodellen analyseren om met MEG-netwerkmaten de regionale tau (18F-AV1451) binding te voorspellen. Eerst zullen netwerkmaten van de jonge controles als voorspellers worden gebruikt (25) om tau binding in de afzonderlijke ziektestadia te voorspellen, daarna zullen de netwerkmaten van het voorgaande stadium worden gebruikt (bv. netwerk van SCD-patiënten voor het voorspellen van tau-binding in MCI-patiënten) om te bepalen of er een reciproke relatie tussen tau depositie en netwerkstoornissen bestaat. Tot slot zullen wij verschillende pathofysiologische hypothesen simuleren in computationele modellen (17,26) en de resultaten valideren aan de empirische resultaten uit het eerste deel van het project. Deze benadering is essentieel om daadwerkelijke causale relaties tussen tau depositie, neuronale hyperactiviteit en netwerkeigenschappen te bepalen. Een schade principe dat de spatiële en temporele evolutie van tau pathologie in patiënten voorspelt kan hiermee een onderliggend ziektemechanisme vaststellen, wat belangrijke prognostische en therapeutische implicaties kan opleveren. Dit projectvoorstel sluit goed aan bij thema 1 van de oproep: ‘oorsprong en mechanisme van de ziekte’, omdat we pathofysiologische mechanismen van tau progressie willen onderzoeken, en bij de prioriteiten van dit thema, met betrekking tot het onderzoeken van vroege fasen van de ziekte en het gebruik van innovatieve technieken. De combinatie van geavanceerde MEG-netwerk analyse en innovatieve tau-PET is uniek en bij uitstek geschikt om onze onderzoeksvragen te beantwoorden. Daarnaast zal de modelstudie essentiële informatie geven over de causaliteit van de relaties. De projectgroep heeft veel ervaring met het analyseren van zowel MEG als PET data en beide technieken worden reeds veelvuldig gebruikt in het VUmc. Het project heeft hiermee een goede kans van slagen.