Mobiele menu

Exploring the potential of multi-target treatment for Alzheimer’s disease: towards an integrated approach

Projectomschrijving

De ziekte van Alzheimer behelst een complex geheel aan factoren welke gezamenlijk de voortgang van de ziekte bepalen. Geneesmiddelen gericht op één onderdeel van het ziekteproces blijken weinig effect te hebben.

Doel

In dit project werd onderzocht of er een geneesmiddel kon worden ontwikkeld dat meerdere elementen in het ziekteproces tegelijk aanpakt. De geïdentificeerde stoffen worden aangeboden in verpakte vorm van polymeer nanodeeltjes. Omdat het lastig is gebleken om stoffen effectief het brein in te brengen.

Resultaten

Gedurende dit project zijn 4 stoffen geïdentificeerd welke gezamenlijk de kenmerkende ophoping en samenklontering van eiwit in het brein, vorming van reactieve zuurstof deeltjes en ontstekingsreactie die doorgaans bij de ziekte van Alzheimer worden gezien aanpakken. Tevens zijn polymeer nanodeeltjes ontworpen, die geneesmiddelen kunnen verpakken en waarvan getest wordt of ze efficiënt het brein in kunnen bewegen.

Meer informatie

 

Producten

Titel: Role of amyloid proteins in Alzheimer's disease
Auteur: Broersen K
Titel: The role of amyloid beta peptide variability toward progress of Alzheimer disease
Auteur: Broersen K
Titel: Insight in preferred deposition of the E22K mutation of amyloid beta peptide
Auteur: Broersen K
Titel: Tuning the architecture of amyloid beta fibrils
Auteur: Broersen K
Titel: Over zenuwcel afbraak en het koken van een ei
Auteur: Broersen K, Claessens M
Titel: Over het nut van het behandelen van een complexe ziekte met een multi-medicijn
Auteur: Broersen K
Titel: Characterization of insulin-degrading enzyme-mediated cleavage of abeta in distinct aggregation states
Auteur: Hubin E, Cioffi F, Rozenski J, van Nuland NAJ, Broersen K
Titel: Grijze massa op de Zwarte Cross: over hersenen, dementia en zenuwcellen
Auteur: Broersen K
Titel: De Witte Eilandjes pil: ontwerp van een bloed-hersen barrier doorlaatbare multi-nanopil
Auteur: Broersen K, Dingenouts R
Titel: Insight into Alzheimer's disease precursors from spectroscopy
Auteur: Broersen K
Titel: The multifactorial character of Alzheimer's disease
Auteur: Cioffi F, Rodriguez AM, Masman MF, Enriz RD, Broersen K
Titel: Dynamics of neutrophil gelatinase-associated lipocalin plasma and cerebrospinal fluid concentrations in older males
Auteur: Naudé, Petrus J. W., Dekens, Doortje W., Eisel, Ulrich L. M., den Daas, Izaak, De Deyn, Peter P.
Magazine: European Journal of Clinical Investigation
Titel: Selective Blocking of TNF Receptor 1 Attenuates Peritoneal Dialysis Fluid Induced Inflammation of the Peritoneum in Mice
Auteur: Kälble, Florian, Damaske, Janine, Heide, Danijela, Arnold, Iris, Richter, Fabian, Maier, Olaf, Eisel, Ulrich, Scheurich, Peter, Pfizenmaier, Klaus, Zeier, Martin, Schwenger, Vedat, Ranzinger, Julia
Magazine: PLoS ONE
Titel: Therapeutic effects of dietary intervention on neuroinflammation and brain metabolism in a rat model of photothrombotic stroke
Auteur: Kurtys, Ewelina, Casteels, Cindy, Real, Caroline C., Eisel, Ulrich L. M., Verkuyl, J. Martin, Broersen, Laus M., Klein, Hans C., Dierckx, Rudi A. J. O., Doorduin, Janine, de Vries, Erik F. J.
Magazine: CNS Neuroscience & Therapeutics
Titel: Single-chain polymer nanoparticles in controlled drug delivery and targeted imaging
Auteur: Kröger, A. Pia P., Paulusse, Jos M.J.
Magazine: Journal of Controlled Release
Titel: European Journal of Medicinal Chemistry
Titel: New mimetic peptides inhibitors of ?ß aggregation. Molecular guidance for rational drug design
Auteur: Barrera Guisasola, Exequiel E., Andujar, Sebastián A., Hubin, Ellen, Broersen, Kerensa, Kraan, Ivonne M., Méndez, Luciana, Delpiccolo, Carina M.L., Masman, Marcelo F., Rodríguez, Ana M., Enriz, Ricardo D.
Magazine: European Journal of Medicinal Chemistry
Titel: Targeting TNFR2 as a Novel Therapeutic Strategy for Alzheimer’s Disease
Auteur: Ortí-Casañ, Natalia, Wu, Yingying, Naudé, Petrus J. W., De Deyn, Peter P., Zuhorn, Inge S., Eisel, Ulrich L. M.
Magazine: Frontiers in Neuroscience
Titel: Alzheimer's & Dementia
Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341147
Titel: Could ecosystem management provide a new framework for Alzheimer's disease?
Auteur: Hubin, Ellen, Vanschoenwinkel, Bram, Broersen, Kerensa, De Deyn, Peter P., Koedam, Nico, van Nuland, Nico A., Pauwels, Kris
Magazine: Alzheimer's & Dementia
Titel: Anti-TNFR1 targeting in humanized mice ameliorates disease in a model of multiple sclerosis
Auteur: Williams, Sarah K., Fairless, Richard, Maier, Olaf, Liermann, Patricia C., Pichi, Kira, Fischer, Roman, Eisel, Ulrich L. M., Kontermann, Roland, Herrmann, Andreas, Weksler, Babette, Romero, Nacho, Couraud, Pierre-Olivier, Pfizenmaier, Klaus, Diem, Ricarda
Magazine: Scientific Reports
Titel: Characterization of insulin-degrading enzyme-mediated cleavage of Aß in distinct aggregation states.
Auteur: Hubin E, Cioffi F, Rozenski J, van Nuland NA, Broersen K.
Magazine: Biochimica et Biophysica Acta
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26968463
Titel: Selective Modulation of TNF–TNFRs Signaling: Insights for Multiple Sclerosis Treatment
Auteur: Pegoretti, Valentina, Baron, Wia, Laman, Jon D., Eisel, Ulrich L. M.
Magazine: Frontiers in Immunology
Titel: Searching for improved mimetic peptides inhibitors preventing conformational transition of amyloid-ß42 monomer
Auteur: Gera, János, Szögi, Titanilla, Bozsó, Zsolt, Fülöp, Livia, Barrera, Exequiel E., Rodriguez, Ana M., Méndez, Luciana, Delpiccolo, Carina M.L., Mata, Ernesto G., Cioffi, Federica, Broersen, Kerensa, Paragi, Gabor, Enriz, Ricardo D.
Magazine: Bioorganic Chemistry
Titel: Main-chain degradable single-chain cyclized polymers as gene delivery vectors
Auteur: Gao, Yongsheng, Böhmer, Verena I., Zhou, Dezhong, Zhao, Tianyu, Wang, Wenxin, Paulusse, Jos M.J.
Magazine: Journal of Controlled Release
Titel: Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and its Receptors in Alzheimer's Disease (AD) Brain Regions: Differential Findings in AD with and without Depression.
Auteur: Dekens, Doortje W., Naudé, Petrus J.W., Engelborghs, Sebastiaan, Vermeiren, Yannick, Van Dam, Debby, Oude Voshaar, Richard C., Eisel, Ulrich L.M., De Deyn, Peter P.
Magazine: Journal of Alzheimer's disease
Titel: Characterization of insulin-degrading enzyme-mediated cleavage of Aß in distinct aggregation states
Auteur: Hubin, Ellen, Cioffi, Federica, Rozenski, Jef, van Nuland, Nico A.J., Broersen, Kerensa
Magazine: Biochimica et Biophysica Acta
Titel: Essential protective role of tumor necrosis factor receptor 2 in neurodegeneration
Auteur: Dong, Yun, Fischer, Roman, Naudé, Petrus J. W., Maier, Olaf, Nyakas, Csaba, Duffey, Maëlle, Van der Zee, Eddy A., Dekens, Doortje, Douwenga, Wanda, Herrmann, Andreas, Guenzi, Eric, Kontermann, Roland E., Pfizenmaier, Klaus, Eisel, Ulrich L. M.
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences
Titel: Modular single-chain polymer nanoparticles in drug delivery
Auteur: Pia Kroger
Titel: Investigation into the molecular complexity of Alzheimer's disease: an amyloid-beta centered approach
Auteur: Federica Cioffi

Verslagen


Eindverslag

Dit Memorabel project richt zich op het onderzoeken of een meervoudige therapie waarvan de chemische stoffen zijn verpakt in zogeheten nanodeeltjes beter werkt dan de huidige mogelijkheden om enkel symptomatisch de ziekte van Alzheimer te behandelen. Deze eigenschappen zijn gericht op het complexe karakter van de ziekte waarbij meerdere ziekteprocessen synchroon verlopen. Daarnaast vindt de ziekte van Alzheimer voornamelijk plaats in de hersenen die moeilijk te bereiken zijn voor de meeste medicatie. Om hersenopname van medicijnen te bevorderen zijn afgelopen jaar water-oplosbare polymere en fluorescent gelabelde nanodeeltjes van ongeveer 20 nm in diameter ontwikkeld. Toxiciteitsstudies laten een hoge mate van biocompatibiliteit zien voor deze materialen, aangezien zelfs bij hoge concentraties hCMEC/D3 breincellen en HeLa kankercellen geen negatieve respons vertonen. Daarnaast is het invangen van kleurstofmoleculen (Nile Red) succesvol aangetoond, een belangrijke stap richting het invangen van medicijnen. Cel-studies met hCMEC/D3 cellen laten opname van verschillende typen fluorescent-gemarkeerde nanodeeltjes zien. Er worden momenteel high-throughput bloed-hersen barrière doorlaatbaarheidsstudies opgezet om te testen welke van de ontworpen nanodeeltjes mogelijk het meest efficiënt wordt opgenomen in de hersenen vanuit het bloed. De nanodeeltjes zullen vervolgens getest worden in een binnen dit project gekarakteriseerd muismodel voor de ziekte van Alzheimer. Dit zogeheten J20 model was al eerder ontwikkeld maar is afgelopen jaar volledig gekarakteriseerd voor een zeer breed scala aan cognitieve eigenschappen. Dit muismodel ontwikkelt kenmerken van de ziekte al vanaf een leeftijd van 3 tot 6 maanden met cognitieve stoornissen, amyloïde plaques en een geactiveerd hersenimmuunsysteem waarbij zogeheten gliale cellen die onderdeel uitmaken van het hersenimmuunsysteem geactiveerd raken in aanwezigheid van amyloïde plaques. Veelbelovend is dat deze eigenschappen direct overeenkomen met de observaties in menselijke hersenen die afkomstig zijn van Alzheimer patiënten. Om te leren welke medicijnen het best in aanmerking komen voor inkapseling in de nanodeeltjes om vervolgens in de hersenen opgenomen te worden is afgelopen jaar een groot aantal moleculen getest voor hun effectiviteit in het verminderen van Alzheimer kenmerkende oxidatieve stress, ontstekingsreacties, amyloïde plaque vorming en toxische amyloïde beta oligomeren. Combinaties van diverse enzymen, antioxidanten en oligomeer neutraliserende compounds zijn in vitro getest en geïdentificeerd voor hun efficiëntie ter vermindering van oxidatieve stress, celdood en afbraak van amyloïde plaques. Gedurende het komende jaar zullen de verkregen resultaten met elkaar worden gecombineerd: de verschillende geïdentificeerde potentiele medicijnen zullen met elkaar gecombineerd worden en ingekapseld in een nanodeeltje, dat vervolgens toegediend zal worden aan het J20 muizenmodel om te onderzoeken of deze muizen daadwerkelijk een vertraging of zelfs stopzetten van het ziekteproces vertonen.

Samenvatting van de aanvraag

This project explores the potential of multi-target treatment of AD to halt disease progression. We hypothesize that, to develop therapeutics that effectively halt AD, the multifactorial complex character of this disease should be acknowledged. Most current strategies to develop treatment focus on isolated targets, which present only part of the disease spectrum. As a result, only symptom-alleviating medication is available at the moment. We selected four previously established early disease markers including neuroinflammation, oxidative stress, plaque deposition and Abeta oligomer toxicity. A currently clinically trialed drug, Atrosab (Baliopharm), has been selected against neuroinflammation and efficacy of this drug will be established. We will make use of the Abeta scavenger compound library developed by Crossbeta Biosciences and optimize and select a (combination of) suitable compounds from this library based on reduction of Abeta oligomer load. As the Abeta proteolytic cleavage apparatus seems hampered in the AD brain, currently known Abeta degrading enzymes will be compared for suitability as therapeutic intervention. A cell-based assay has already been developed within the consortium to assay for degrading activity of Abeta in various aggregation states by such enzymes. Last, a selection of anti-oxidant compounds will be assayed for anti-oxidant activity. The combined effect of the selected compounds is first validated using an in vitro approach to obtain insight into the mechanism of action and to evaluate for drug-drug interactions upon administration in combination. We will develop well-defined biodegradable nanoparticles, which will be designed and functionalized to encapsulate the selected drugs, enabling them to cross the blood-brain-barrier, and upon passage, will dissociate and release the active compounds at the appropriate location. Blood-brain-barrier passage of the nanoparticles will be evaluated using a revolutionary blood-brain-barrier on a chip approach. Successful candidates will be subjected to further toxicology profiling, first using a human neuroblastoma cell line followed by detailed analysis of toxicity using primary neuronal cultures. The efficacy of the developed multi-target delivery system will ultimately be tested for their impact on disease progression by means of in vivo cognition assays using an AD mouse model at various ages, to obtain approximate insight into the efficacy of our proposed therapeutic approach at various stages of disease progress. Degradability of the encapsulating nanocarriers and localized release of the selected drugs are tested using tissue characterization. Our approach will be further optimized via an iterative process in collaboration with the chemical (nanocarrier development) and physical (drug target selection) research groups and the two drug development companies involved. The project aims to develop a transdisciplinary approach of doing science by continuously involving an assembled expert panel in which the director of the Alzheimer Centre at the UMCB, a local neurologist at the MST, a neurologist/clinical pharmacologist specialized in neurodegenerative disorders and two pharmaceutical companies interested in drug development participate. The role of this advisory panel is to actively participate in decision milestones in the research process as proposed. Collectively, this project proposes a potentially high-impact novel therapeutic multi-target strategy to tackle the complex character of AD in combination with the blood-brain-barrier permeability challenge. The project team is comprised of a strong combination of experts in each of the respective fields required to successfully complete this project.

Kenmerken

Projectnummer:
733050304
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2014
2021
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. K. Broersen
Verantwoordelijke organisatie:
Universiteit Twente