Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De witte stof connecties in onze hersenen vormen een netwerk. De kwaliteit van dat netwerk bepaald deels ons cognitief functioneren. In patiënten met dementie is het hersennetwerk al in een vroeg stadium aangedaan. Wij vonden in dit project dat afwijkingen in het hersennetwerk cognitief verval over twee jaar voorspelt. Hiervoor hebben wij gebruik gemaakt van de nieuwste technieken en methodes om het hersennetwerk zo nauwkeurig mogelijk te meten.

Op basis van deze resultaten hebben we verder onderzocht welke dementie-gerelateerde processen de afbraak van het hersennetwerk mogelijk veroorzaken. Onze studies laten zien dat schade aan de kleine bloedvaten een belangrijke potentiële oorzaak is. Hoe meer vaatschade hoe minder efficiënt het hersennetwerk kan functioneren en hoe erger de cognitieve problemen, ook bij mensen met Alzheimer dementie. Verlies van corticaal hersenweefsel (buitenste hersenschors) en de ophoping van het amyloid eiwit lijken daarentegen een minder directe rol te spelen bij de afbraak van het hersennetwerk. Tenslotte vinden we dat verbindingen die het meeste energie kosten in onderhoud (d.w.z. lange verbindingen en/of verbindingen tussen zogeheten ‘hersenknooppunten’) het meest zijn aangedaan in patiënten met beginnende dementie.

 

Samenvattend vinden we dat afbraak van het hersennetwerk een belangrijk onderdeel is van de ziekte dementie en met name een belangrijke voorspeller voor het cognitief functioneren. Onze bevindingen geven inzicht in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor veranderingen in het hersennetwerk. Deze mechanismen moeten we aanpakken als we cognitieve achteruitgang door dementie in de toekomst willen afremmen of voorkomen.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het witte stof netwerk van de hersenen is van belang voor het cognitief functioneren en aangedaan in patiënten met beginnende dementie. In onze studie vonden we dat in patiënten met beginnende dementie schade aan het hersennetwerk voorspellend is voor de mate van cognitief verval na 2 jaar.

Vervolgens hebben we bekeken welke dementie-gerelateerde processen de afbraak van het hersennetwerk mogelijk veroorzaken. We vonden dat naast hoge leeftijd, vaatschade aan de kleine bloedvaten een belangrijke determinant is van een minder efficiënt hersennetwerk. Hoe meer vaatschade hoe minder efficiënt het hersennetwerk kan functioneren en hoe erger de cognitieve problemen. Hierbij is niet zozeer het type vaatschade van belang als wel de totale hoeveelheid vaatschade. Daarentegen vonden we dat een andere belangrijke kenmerk van dementie, corticale atrofie, geen duidelijke samenhang vertoont met het verlies van witte stof connecties. Dit suggereert dat verlies van grijze stof cellen in de cortex geen één op één gevolg of oorzaak is van afbraak van de witte stof verbindingen. De relatie tussen de hoeveelheid amyloid ophoping in de cortex en de afbraak van het witte stof netwerk wordt nog onderzocht.

Als we inzoemen op de locatie van de schade vonden een ander patroon in patiënten met pure’ amyloid pathologie versus ‘pure’ vasculaire pathologie. Dit suggereert dat verschillende delen van het hersennetwerk gevoelig zijn voor Alzheimer vs. vasculair-gerelateerde processen. Belangrijke ‘snelwegen’ in het brein (m.a.w. connecties die belangrijk zijn voor de informatieoverdracht) waren het meest aangedaan in beide patiënten groepen. Deze ‘snelwegen’ kosten waarschijnlijk ook het meeste energie om te onderhouden, wat de gevoeligheid voor ziekte kan verklaren. De aard en locatie van de schade aan het hersennetwerk geeft ons meer inzichten in de mechanismen die zorgen voor cognitieve achteruitgang bij mensen met Alzheimer en vasculaire dementie.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Tijdens het tweede jaar van dit project hebben we de hersennetwerken van patiënten met beginnende dementie in kaart gebracht. De breinvolumes zijn nauwkeurig gemeten met in-huis ontwikkelde software net zoals de zichtbare vaatschade. De eerste resultaten laten een duidelijk verband zien tussen de hoeveelheid vaatschade in het brein en de kwaliteit van het hersennetwerk. Hoe meer vaatschade hoe minder efficiënt het hersennetwerk kan functioneren en hoe erger de cognitieve problemen, ook bij mensen met Alzheimer dementie. In patiënten met beginnende Alzheimer zien we overigens dat de schade aan het hersennetwerk niet alleen kan worden verklaard door de aanwezigheid van vaatschade, maar dat ook andere mechanismen een rol spelen. Een hypothese is dat verlies van corticaal hersenweefsel (buitense hersenschors) zich doorzet tot in de witte stof en daardoor het netwerk beschadigd. Hier vinden wij echter geen aanwijzingen voor. In het komend jaar gaan we onderzoeken wat de rol is van het Alzheimer eiwit (amyloid) op de kwaliteit van het netwerk. Samenvattend krijgen we steeds een beter beeld van welke mechanismen verantwoordelijk zijn voor de afbraak van het hersennetwerk in patiënten met beginnende dementie.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

We vinden een verband tussen de hoeveelheid vaatschade in het brein en de kwaliteit van het hersennetwerk in patienten met beginnende dementie. Hoe meer vaatschade hoe minder efficiënt het hersennetwerk kan functioneren en hoe erger de cognitieve problemen. Hierbij is niet zozeer het type vaatschade van belang alswel de totale hoeveelheid vaatschade. Het cognitief functioneren wordt echter beter voorspelt door maten van netwerkschade dan door veelgebruikte maten van vaatschade. Corticale atrofie en afbraak van witte stof connecties zijn beide kenmerken van beginnende Alzheimer. Wij zien echter dat corticale atrofie in hele andere hersengebieden voorkomt dan de afbraak van witte stof connecties. Dit suggereert dat verschillende mechanismen ten grondslag liggen aan het verlies van deze twee type hersenschade. Loop en -bewegingsstoornissen komen vaak voor bij mensen met dementie. Wij vinden dat bewegingsstoornissen vooral voorkomen bij mensen waarbij bepaalde hersengebieden niet goed kunnen samenwerken. De verbindingen tussen hersengebieden die betrokken zijn bij deze functies is aangedaan.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

The mechanisms by which Alzheimer’s disease (AD) related processes cause cognitive impairment are incompletely understood. Elucidating these mechanisms is critical to identify effective treatment strategies to prevent AD-related cognitive decline.

The overall aim of the proposed work is to elucidate a potential mechanism of AD-related cognitive decline: loss of white matter connectivity. Although AD is typically characterized as a gray matter disease, the white matter is also affected, even in pre-dementia stages. Healthy white matter is crucial for efficient neuronal signaling and information flow between brain regions. Impairment in the large-scale interaction between brain regions may explain cognitive deficits that are commonly observed in patients with AD such as slowing of information processing, memory problems, and executive dysfunction.

We hypothesize that two common disease processes in AD: amyloid plaque deposition and small vessel disease, both contribute to white matter connectivity loss and thereby affect cognitive functioning.

 

We will test our hypothesis by applying a novel method that allows us to characterize the efficiency with which the brain can process information across the network: diffusion tensor imaging (DTI) based network analysis. We will relate measures of network efficiency to cognitive decline and to markers of brain amyloid load and small vessel disease (assessed with PET imaging and ultra-high field strength MRI, respectively). We will apply these multi-modal imaging techniques in a longitudinal cohort of patients in different stages of the disease, ranging from mild cognitive impairment (MCI) to probable AD.

 

Our findings may give leads to the development of new treatments that can prevent the degeneration of WM connections and its cognitive consequences. Structural network efficiency may be used as surrogate outcome marker in intervention trials to quantify the efficiency of treatment, or vulnerable sites in the network may themselves become a target for treatment. In addition, structural network efficiency may be a prognostic marker of AD-related cognitive decline.

 

Apart from providing fundamental insight into the mechanisms contributing to cognitive decline in AD, deliverables of this project include the implementation of DTI-based network analysis as a novel tool to study pathophysiological processes in AD by harmonizing image processing protocols, sharing data analyses platforms, and publications. Dissemination of our findings to patients with dementia and professionals will occur through annual meetings, newsletters, and online platforms.

 

The proposed experiments build on my extensive experience with DTI and brain network analysis and the unique imaging resources, patient populations, and expertise of the Vascular Cognitive Impairment Study Group at the UMC Utrecht.

 

ConnectAD addresses the priorities of Memorable Theme 1 - Causes and Mechanisms for improvement of the care for the patient of tomorrow, applicable at the long term.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website