Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Effectieve therapie voor Sjögren patiënten door slimme combinatie van bestaande en goedkope ontstekingsremmers

 

In het Universitair Medisch Centrum Utrecht is onlangs een klinische studie afgerond die effectiviteit heeft aangetoond van een combinatie van conventionele anti-reumatische middelen: Leflunomide (Arava) en Hydroxychloroquine (Plaquenil). In actieve patiënten met het primaire syndroom van Sjögren (pSS) verbeterden diverse ziekteactiviteit maten, inclusief droogte, moeheid en pijn. Van beide middelen afzonderlijk was eerder aangetoond dat het ontsteking remt in pSS patiënten, maar met onvoldoende klinisch resultaat. Om een aantal redenen werd gestart met het testen van de combinatie: de unieke en aanvullende ontstekingsremmende eigenschappen die ook in celkweken werden aangetoond, de veiligheidsprofielen en de relatief lage kosten van beide geregistreerde geneesmiddelen. Grotere placebo-gecontroleerde studies zijn nodig om effectiviteit en veiligheid te confirmeren. Daarnaast zullen potentiele biomarkers voor predictie van therapie response worden geïdentificeerd en zal kosteneffectiviteit in kaart worden gebracht. De uitgebreide moleculaire analyses die zijn uitgevoerd stellen de onderzoekers tevens in staat de werkingsmechanismen van de therapie beter te begrijpen. Hierdoor kan toekomstige therapie voor Sjögren patiënten verder worden geoptimaliseerd.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

1) Leflunomide/Hydroxychloroquine (LEF/HCQ) behandeling op 24 weken (eindpunt van de studie) induceerde statistisch significante verandering van primaire en secundaire eindpunten (verlaging ESSDAI, verhoging SWS) alsook significante dalingen in patiënt reported outcomes zoals European SS Patiënt Reported Indices (ESSPRI) voor pijn en moeheid en physician and patiënt global assessments (allen ten minste p<0.05). Daarnaast werden significante verbeteringen in complement waarden C3 en C4 gevonden (p=0.016 en p=0.001, respectievelijk) en werden autoimmuniteit (RF productie) en B cel hyperactiviteit (serum IgG) significant geremd (p=0.001 en p<0.0001 resp). Naast de robuuste klinische effectiviteit bleek de medicatie veilig te zijn; in de behandelgroep (n=21) werden geen serious adverse events waargenomen, slechts 1 SAE (pancreatitis na 16 weken) werd waargenomen in de placebo groep. Adverse events waren jeuk en milde gastrointestinale klachten die door enkele patiënten werden gerapporteerd.

 

2) Effectiviteit van LEF/HCQ combinatie therapie ging gepaard met sterke dalingen van autoantistoffen (oa. Reumafactor) en B cel hyperactiviteit (serum IgG). Deze dalingen hingen nauw samen met dalingen in tal van ontstekingsfactoren die met Luminex en Olink proteome (eiwit) platforms zijn gemeten. Interessant in dit opzicht is dat veranderingen van een aantal van deze factoren nauw samenhingen met veranderingen in ESSPRI (moeheid, pijn) en droogte. Niet eerder zijn dergelijke relaties vastgelegd. Dergelijke factoren kunnen in toekomstige studies dienen als biomarkers om effectiviteit van behandeling te monitoren en te begrijpen waarom sommige patiënten mogelijk niet reageren.

 

3) In de behandel groep reageerden 18 van de 21 (86%) met een daling in ESSDAI scores, 11 van de 21 (56%) bereikten een daling van 3 ESSDAI punten of meer (definitie van responders volgens de geldende response criteria, met een gemiddelde daling van 6.7). Op basis van serum proteome (eiwit) bepalingen is een serie eiwitten geïdentificeerd die op baseline significant verschillen tussen responders en non-reponders. Een combinatie van deze factoren is in staat met betrekkelijk grote zekerheid de response te voorspellen. Technische validatie wordt op dit moment uitgevoerd en alternatieve predictiemodellen alsook combinatie van klinische en biomarker parameters worden onderzocht. Biologische replicatie zal plaatsvinden in een groter cohort.

 

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Hydroxychloroquine/Leflunomide combinatie therapie bij patiënten met het primaire syndroom van Sjögren

 

Alle logistieke processen benodigd voor het uitvoeren van de gerandomiseerde placebo gecontroleerde klinische studie naar de effecten van Hydroxychloroquine en Leflunomide combinatie therapie bij patiënten met Sjögren syndroom zijn inmiddels volledig operationeel. Er is een klinische database ontwikkeld in het programma Open Clinica, waar klinische data kunnen worden opgeslagen volgens de GCP-vereisten. Verder is in samenwerking met de afdeling Kaakchirurgie van het UMCU implementatie gerealiseerd voor het nemen van biopten uit de parotisklier bij patiënten met een verdenking op het syndroom van Sjögren (een procedure die ook in de studie uitgevoerd zal worden). Er is inmiddels ervaring opgedaan met deze ingreep bij deze patiënten groep, met goed resultaat. Daarnaast is er een werkprotocol opgesteld van de studie, waarin beschreven wordt op welke manier praktische processen uitgevoerd zullen worden. Een initiatie visit met Julius Clinical, welke de monitoring van de studie zal verzorgen, heeft inmiddels plaatsgevonden. Screening van patiënten vanuit patiëntendossiers is gestart en de eerste patiënten zijn reeds benaderd om deelname aan de studie te overwegen. In totaal zullen er 30 patiënten worden geselecteerd; 10 voor de placebo arm en 20 voor de HCQ/LEF arm.

Ter ondersteuning van de klinische studie is onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van beide medicijnen in een in vitro kweeksysteem. Deze data zijn gepresenteerd op het 13th Internationale Symposium on Sjögren’s Syndrome in Bergen (Noorwegen). In het kweeksysteem, waarin het ontstekingsproces in pSS is nagebootst hadden Leflunomide en Hydroxychloroquine een additief remmend effect hebben op celdeling van T en B cellen, productie van ontstekingsbevorderende cytokines (oa IFNgamma en IL-17) en productie van antilichamen. Deze data ondersteunen de rationale voor combinatie therapie ter behandeling van het primaire syndroom van Sjögren.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Immuun activatie wordt additief geremd door een combinatie van Leflunomide en Hydroxychloroquine

 

Een aantal studies hebben laten zien dat de DMARDs (disease modifying anti-rheumatic drugs) leflunomide (LEF) en hydroxychloroquine (HCQ) activatie van het afweersysteem in pSS patiënten kunnen remmen, maar ze hadden slechts beperkte effectiviteit. Echter, LEF en HCQ grijpen op verschillende ontstekings paden aan met overlappende en potentieel additieve mechanismen, waarbij LEF hoofdzakelijk op T en B cellen aangrijpt en HCQ op TLR7/9-gedreven activatie van B cellen en plasmacytoide dendritische cellen (pDCs)

Ons doel was om de additieve effecten van LEF en HCQ op CD4 T- en CD19 B-cell activatie en productie van IFNalpha, IFNgamma, IL-17, IgM en IgG in vitro te bepalen gebruikmakende van gestimuleerde cellen (via activators SEB en TLR9) uit het bloed.

Samen met zeer sterke T en B cel activatie werd sterke IFNg, IFNa, IL-17, IgM and IgG productie bereikt door een combinatie van SEB en TLR9. Zowel HCQ als LEF remden in zeer sterke mate en dosis afhankelijk B- en T-cel deling. De combinatie van LEF en HCQ remden additief zowel T- als B-cel deling bij suboptimale concentraties.

LEF en HCQ remden IFNa productie ook dosis afhankelijk (gemiddelde remming IFNa: 99% en 85% bij 10 microM en 100 microM). Bij deze concentraties remden HCQ en LEF additief de IFNg productie (gemiddelde remming: HCQ 31%, LEF 46%, en combinatie 67%) en IL-17 productie (remming: HCQ 68%, LEF 77% en combinatie 85%). Daarnaast werd additieve remming van antistof productie waargenomen (zowel IgG als IgM productie).

Concluderend kunnen we vaststellen dat HCQ en LEF zeer potent in staat zijn om T- en B-cel deling, cytokine- en antistof productie te remmen. Belangrijk is dat de combinatie HCQ en LEF deze cellulaire processen additief remt. Deze bevindingen ondersteunen de potentiele meerwaarde van combinatie therapie van HCQ en LEF voor patiënten met pSS.

Een gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie naar de gecombineerde effecten van LEF en HCQ in pSS patienten zal begin Januari 2016 starten in het UMC Utrecht.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Primary Sjogren’s syndrome (pSS) is characterized by chronic inflammation of the exocrine glands, resulting in severe dryness of eyes and mouth. Autoantibody production by B cells in pSS is associated with increased disease activity and B cell lymphoma (in 5-10%). The high costs (€8000/year/pt) of B cell depletion are a major drawback for large-scale implementation of this therapy, increasing the need for reasonable alternatives, currently not available.

Modest inhibition of B cell and disease activity in pSS was also shown for treatment with the disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) hydroxychloroquine (HCQ) or leflunomide (LEF). HCQ inhibits plasmacytoid dendritic cells (pDCs) and B cells by preventing Toll-like receptor 7 (TLR7)-mediated signaling. This TLR7 pathway is critically involved in anti-SSA/SSB autoantibody formation that is characteristic of pSS. LEF inhibition of T cell and B cell activity in pSS is also associated with clinical improvement. Based on the pivotal role of B cells, T cells and pDCs in pSS and the complementary properties of LEF and HCQ, we hypothesize that treatment of pSS patients is more effective when combining these drugs. If successful this therapy would be a welcome alternative because of its oral administration, its safety and benefit-costs profiles (€607/year/pt). In addition, detailed immunomonitoring as proposed in this study will aid to predict therapy responsiveness and unravel pathways that confer therapy resistance.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website