OPTI-CLOT: Peri-Operative PharmacokineTIc-guided dosing of CLOTting factor in Hemophilia
Projectomschrijving
Samenvatting bij afronding
Hemofilie A is een bloedingsziekte die gekenmerkt wordt door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). Hierdoor bloeden patiënten spontaan in bijvoorbeeld spieren of gewrichten. Om deze bloedingen te voorkomen, dienen patiënten FVIII stollingsfactorconcentraat in een bloedvat toe. Rondom operaties is het van groot belang dat de dosering van hiervan correct is. Te weinig stollingsfactorconcentraat kan leiden tot bloedingen, terwijl teveel leidt tot hoge kosten zonder effect en ook een hogere kans op het vormen van stolsels (trombose).
Onderzoek heeft laten zien dat er veel verschillen zijn tussen patiënten in hoe het lichaam omgaat met dit stollingsfactorconcentraat, oftewel hoe snel of langzaam dit uit het bloed verdwijnt. Dit noemen we ook wel farmacokinetiek (PK). Door te doseren op basis van iemands eigen PK is het mogelijk een individu op maat te behandelen.
In deze studie is getest of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactorconcentraat rondom operaties in vergelijking met standaard doseren op basis van lichaamsgewicht. Daarnaast is uitgezocht of PK-gestuurd doseren ook leidt tot betere schattingen van de hoeveelheid stollingsfactorconcentraat die je moet toedienen om een bepaalde stollingsfactorwaarde te bereiken. In twee behandelarmen (PK-gestuurd doseren in vergelijking met standaard doseren) is gekeken naar verschillen tussen bloedingen, opnameduur in het ziekenhuis en kosten.
Resultaten
In de studie hebben 66 hemofilie A patiënten deelgenomen die een operatie hebben ondergaan. Hieruit blijkt dat PK-gestuurd doseren niet leidt tot een vermindering in stollingsfactorconcentraatverbruik rondom operaties in vergelijking met standaard doseren. De stollingsfactorwaarden worden beter bereikt doordat er beter gedoseerd wordt. Met deze methode wordt dus zowel onderdoseren als overdoseren grotendeels voorkomen. Tussen de twee behandelarmen waren geen verschillen in aantal bloedingen rondom de operatie of in opnameduur. De kosten waren ook gelijk.
Kortom, deze studie laat zien dat PK-gestuurd doseren niet leidt tot vermindering van het stollingsfactorconcentraatverbruik. Wel leidt het tot het beter bereiken van streefwaarden van stollingsfactor VIII en het preciezer doseren van patiënten. En derhalve tot een – op maat – behandeling voor hemofilie patiënten.
Samenvatting bij start
Elk persoon gaat anders om met het medicament dat hij krijgt toegediend. De manier waarop dit verschilt tussen mensen, heet farmacokinetiek (PK). Het is mogelijk om voor elke hemofilie patiënt uit te rekenen wat hij precies nodig heeft aan stollingsfactoren door het maken van een PK-profiel. Waarschijnlijk kun je fors bezuinigen op de hoeveelheid stollingsfactoren die je geeft.
Opzet
Om te bewijzen dat individugericht of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactoren ten opzichte van het huidige doseerbeleid, wordt een gerandomiseerd gecontroleerde trial verricht bij hemofilie patiënten die geopereerd worden. Hiervoor wordt bij alle patiënten voor de operatie een PK-profiel gemaakt. In de patiënten in de PK-gestuurde arm, wordt dit profiel gebruikt; in de andere arm niet.
Resultaten
De verwachting is dat PK-gestuurd doseren kosteneffectief en uitvoerbaar is. Daarnaast kan met deze data ook beter het peri-operatief stollingsverbruik bij deze patienten worden voorspeld.
Meer informatie
Producten
Auteur: Preijers, Tim, Schütte, Lisette M., Kruip, Marieke J. H. A., Cnossen, Marjon H., Leebeek, Frank W. G., van Hest, Reinier M., Mathôt, Ron A. A.
Magazine: Therapeutic Drug Monitoring
Auteur: Hazendonk, H. C. A. M., Lock, J., Mathôt, R. A. A., Meijer, K., Peters, M., Laros-van Gorkom, B. A. P., van der Meer, F. J. M., Driessens, M. H. E., Leebeek, F. W. G., Fijnvandraat, K., Cnossen, M. H.
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Preijers, T., Hazendonk, H. C. A. M., Fijnvandraat, K., Leebeek, F. W. G., Cnossen, M. H., Mathôt, R. A. A.
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Lock, J., de Bekker-Grob, E. W., Urhan, G., Peters, M., Meijer, K., Brons, P., van der Meer, F. J. M., Driessens, M. H. E., Collins, P. W., Fijnvandraat, K., Leebeek, F. W. G., Cnossen, M. H.
Magazine: Haemophilia
Auteur: Hazendonk HCAM1, van Moort I1, Mathôt RAA2, Fijnvandraat K3, Leebeek FWG4, Collins PW5, Cnossen MH6; OPTI-CLOT study group.
Magazine: Blood Rev
Auteur: Preijers, T., Hazendonk, H. C. A. M., Liesner, R., Chowdary, P., Driessens, M. H. E., Hart, D., Keeling, D., Laros-van Gorkom, B. A. P., van der Meer, F. J. M., Meijer, K., Fijnvandraat, K., Leebeek, F. W. G., Collins, P. W., Cnossen, M. H., Mathôt, R. A. A.
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: van Moort, Iris, Meijer, Piet, Priem-Visser, Debby, van Gammeren, Adriaan J., Péquériaux, Nathalie C. V., Leebeek, Frank W. G., Cnossen, Marjon H., de Maat, Moniek P. M.
Magazine: Haemophilia
Auteur: Hazendonk, H. C. A. M., Heijdra, J. M., de Jager, N. C. B., Veerman, H. C., Boender, J., van Moort, I., Mathôt, R. A. A., Meijer, K., Laros-van Gorkom, B. A. P., Eikenboom, J., Fijnvandraat, K., Leebeek, F. W. G., Cnossen, M. H.
Magazine: Haemophilia
Auteur: Hazendonk HC, van Moort I, Fijnvandraat K, Kruip MJ, Laros-van Gorkom BA, van der Meer FJ, Meijer K, Peters M, Schutgens RE, Zwaan CM, Driessens MH, Polinder S, Leebeek FW, Mathôt RA, Cnossen MH.
Magazine: Thrombosis and Haemostasis
Auteur: H. C. A. M. Hazendonk, I. van Moort, K. Fijnvandraat, M. J. H. A. Kruip, B. A. P. Laros-van Gorkom, F. J. M. van der Meer, K. Meijer, M. Peters, R. E. G. Schutgens, C. M. Zwaan, M. H. E. Driessens, S. Polinder, F. W. G. Leebeek, R. A. A. Mathôt, M. H. Cnossen
Magazine: Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Preijers T1, van Moort I2, Fijnvandraat K3, Leebeek FWG4, Cnossen MH2, Mathôt RAA1; ‘OPTI-CLOT’ Study Group.
Magazine: Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Hazendonk, H., Fijnvandraat, K., Lock, J., Driessens, M., van der Meer, F., Meijer, K., Kruip, M., Gorkom, B. L.-v., Peters, M., de Wildt, S., Leebeek, F., Cnossen, M., Mathot, R.
Magazine: Haematologica
Auteur: Hazendonk, Hendrika C A M, Kruip, Marieke J H A, Mathôt, Ron A A, Cnossen, Marjon H
Magazine: BMJ Case Reports
Verslagen
Eindverslag
Hemofilie A is een bloedingsziekte die gekenmerkt wordt door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). Hierdoor bloeden
patiënten spontaan in bijvoorbeeld spieren of gewrichten. Om deze bloedingen te voorkomen, dienen patiënten FVIII
stollingsfactorconcentraat intraveneus, in een bloedvat toe. Rondom operaties is het van groot belang dat de dosering van dit
medicijn correct is. Te weinig stollingsfactorconcentraat kan leiden tot bloedingen, terwijl teveel medicijn leidt tot hoge kosten
zonder effect en ook een hogere kans op het vormen van stolsels t (trombose). Onderzoek heeft laten zien dat er veel
verschillen zijn tussen patiënten in hoe het lichaam omgaat met deze medicijnen, , oftewel hoe snel of langzaam het medicijn
uit het bloed verdwijnt. Dit noemen we ook wel farmacokinetiek (PK). Door te doseren op basis van iemand’s eigen PK, is het
mogelijk om een individu op maat te behandelen.
In deze studie hebben we getest of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactorconcentraat rondom
operaties in vergelijking met standaard doseren op basis van lichaamsgewicht. Daarnaast hebben we uitgezocht of
PK-gestuurd doseren ook leidt tot betere schattingen van de hoeveelheid stollingsfactor concentraat die je moet toedienen om
een bepaalde stollingsfactor waarde te bereiken. Uiteraard hebben we in de twee behandelarmen (PK-gestuurd doseren in
vergelijking met standaard doseren) gekeken naar verschillen tussen bloedingen, opname duur in het ziekenhuis en kosten.
In de studie hebben 66 hemofilie A patiënten deelgenomen die een operatie hebben ondergaan. Wij laten zien dat
PK-gestuurd doseren weliswaar niet leidt tot een vermindering in stollingsfactorconcentraat verbruik rondom operaties in
vergelijking met standaard doseren. Echter wel dat er met deze nieuwe methode stollingsfactor waardes beter worden bereikt
doordat er beter gedoseerd wordt. Met deze methode wordt dus zowel onder doseren als over doseren nu grotendeels
voorkomen. Tussen de twee behandelarmen waren geen verschillen in aantal bloedingen rondom de operatie, of in
opnameduur. Verschillen in kosten tussen twee behandelarmen moeten nog worden berekend.
Kortom, deze studie laat zien dat PK-gestuurd doseren weliswaar niet leidt tot vermindering van het stollingsfactorconcentraat
verbruik. Maar wel tot een het beter bereiken van streef factor VIII waarden en het preciezere doseren van patiënten en dus tot
een – op maat – gemaakte behandeling voor hemofilie patiënten.
Elk persoon gaat anders om met het medicament dat hij krijgt toegediend. De manier waarop dit verschilt tussen mensen, heet
farmacokinetiek (PK). Het is mogelijk om voor elke hemofilie patiënt uit te rekenen wat hij precies nodig heeft aan
stollingsfactoren door het maken van een PK-profiel. Dit is bewerkelijk en moeilijk. Waarschijnlijk kun je hiermee wel fors
bezuinigen op de hoeveelheid stollingsfactoren die je geeft. Dit is belangrijk want stollingsfactoren zijn kostbaar.
Om te bewijzen dat individu-gericht of PK-gestuurd doseren leidt tot minder verbruik van stollingsfactoren t.o.v. het huidige
doseerbeleid, willen wij een gerandomiseerd gecontroleerde trial verrichten in hemofilie patienten die geopereerd worden.
Hiervoor wordt bij alle patiënten vóór de operatie een PK-profiel gemaakt. In de patiënten in de PK-gestuurde arm, wordt dit
profiel gebruikt; in de andere arm niet. Wij denken dat PK-gestuurd doseren kosteneffectief en uitvoerbaar is. Daarnaast
kunnen we met deze data ook beter het peri-operatief stollingsverbruik bij deze patienten voorspellen.
Samenvatting van de aanvraag
RATIONALE: Hemophilia is a rare clotting disorder, caused by a deficiency of clotting factor VIII (hemophilia A) or IX (hemophilia B). The costs of treatment of this disease weigh heavily on the Dutch national health care budget and are estimated at €128 million annually, of which €90 million consists of costs for clotting factor concentrates. Treatment includes prophylactic intravenous administration of the deficient clotting factor several times a week to prevent spontaneous bleedings. These infusions are aimed at raising clotting factor plasma concentration above the threshold of 1% of normal plasma levels. Surgery necessitates a more intensive regimen of clotting factor administration, as plasma clotting factor should be normalized for 7-14 days. To achieve this, bolus or continuous infusion of clotting factor concentrate is necessary up to 14 days after surgery. In the peri-operative period, a patient may consume up to 15% of his regular annual use. There are large interindividual differences between patients in the pharmacokinetics (PK) of clotting factor concentrates. Previous studies in prophylactic dosing have demonstrated that FVIII consumption, and thus costs, can be significantly reduced by individualizing dosing based on the PK-profile of a specific patient. However, no studies have yet been performed that address PK-guided dosing in the peri-operative period. OBJECTIVE: To investigate whether PK-guided peri-operative dosing in hemophilia patients leads to a significant reduction in clotting factor consumption in comparison to the standard dosing procedure, without an increase in bleeding risk. STUDY DESIGN: Multi-center randomized controlled trial. "OPTI-CLOT" is a superiority trial that aims to detect a difference in peri-operative FVIII concentrate consumption. STUDY POPULATION: Hemophilia A patients with FVIII plasma levels <5% of normal, >12 years of age, that need FVIII replacement therapy for elective, low or medium risk surgery. Patients will be recruited from five Dutch Academic Hemophilia Treatment Centers. At least 60 patients will be needed to detect a difference of minimally 25% in consumption of FVIII concentrate between treatment arms. INTERVENTION: In all patients, a PK-profile based on Bayesian analysis will be constructed pre-operatively. Patients will be randomized to one of two peri-operative treatment arms: (A) the intervention arm: dosing will be individualized according to pre-operative PK-profilie; (B) the standard treatment arm: dosing will be set by the hematologist and based primarily on body weight. In the standard treatment arm, the treating hematologist will be blinded to the results of the PK-profile. Randomization will be stratified according to type of FVIII administration (bolus or continuous infusion) and type of surgery (low or medium risk). In both groups, FVIII plasma levels will be monitored daily with adjustment of FVIII dosing by PK-guidance (intervention arm) or according to doctor’s opinion (standard treatment arm). FVIII levels will be targeted according to the Dutch Hemophilia Consensus. Clinicians will be free in their choice of the brand of FVIII concentrate and may follow local procedures for other aspects of peri-operative care. PRIMARY ENDPOINT: Total amount of infused FVIII concentrate (IU) per kilogram body weight during peri-operative period (0-14 days after surgery). SECONDARY ENDPOINTS: 1. Peri-operative hemostasis. 2. Achieved FVIII levels (IU ml-1) after FVIII infusion. 3. Length of hospitalization. 4. Economic evaluation. INNOVATIVE ASPECTS: - No previous studies on peri-operative PK-guided dosing have been performed. - Generation of a peri-operative FVIII population PK-model, currently unavailable. - Economic evaluation, taking all associated costs into account. - Analysis of preferences with regard to standard PK-profiling for prophylactic, on demand and peri-operative dosing in hemophilia patients by an inbedded study quantifying attributes of this intervention by discrete choice analysis (DCE). STUDY AND IMPLEMENTATION FEASIBILITY: - Participation of five of the largest Hemophilia Treatment Centers, that jointly treat >60% of Dutch patients, guarantees optimal study inclusion and broad support of its conclusions. - Moreover, the optimal collaboration between Dutch hemophilia professionals and with the patient society will support implementation of the study results. CONCRETE REVENUES: We hypothesize that an overall reduction of at least 25% of current costs of peri-operative FVIII consumption will be accomplished. GAPS IN CURRENT CARE: As cost-reduction studies are not of high priority for pharmaceutical companies, the funding of these studies is difficult. Governmental funding will underline the urgency of these studies and is of utmost importance to oblige companies to participate and support necessary cost-reductive measures in this disease.