Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

‘Therapie op maat’ betekent dat voor iedere patiënt een individuele therapie- en doseringskeuze wordt gemaakt, afgestemd op specifieke eigenschappen van de patiënt. Deze specifieke eigenschappen van de patiënt kunnen bijvoorbeeld kenmerken van het DNA zijn of aanwijzingen in het bloed of urine. Voordat deze aanwijzingen resulteren in een aanpassing aan de therapie dient voldoende onderzoek te worden uitgevoerd. Ook voor zogenoemde fluoropyrimidines wordt dit gedaan. Fluoropyrimidines zijn veelgebruikte chemotherapie middelen, met in Nederland jaarlijks zo'n 13.000 gebruikers. In ons onderzoek hebben we het DNA onderzocht van 1100 patiënten die zijn behandeld met deze middelen. We hebben het DNA onderzocht op een genoomwijde schaal, dat wil zeggen, over de volledige breedte van het aanwezige DNA van de patiënt, in plaats van specifiek naar een klein stukje van het DNA. Het doel van ons onderzoek was om nieuwe aanwijzingen in het DNA te identificeren die het ontstaan van bijwerkingen door de chemotherapie kunnen voorspellen.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In ons onderzoek is het DNA verzameld van ruim 1100 patiënten. Deze patiënten zijn behandeld met fluoropyrimidines, veelgebruikte middelen in de behandeling van verschillende soorten kanker. In ons onderzoek is het DNA op een genoomwijde schaal onderzocht. Variatie in het DNA tussen de patiënten die wel of juist geen bijwerkingen ondervonden werden met elkaar vergeleken. Door op deze manier de variaties in he DNA te vergelijken kunnen DNA profielen worden gevonden waarmee bijwerkingen kunnen worden voorspeld. In ons onderzoek zijn bijna 700.000 verschillende variaties in het DNA onderzocht. In eerste instantie zijn geen significante DNA variaties gevonden, dat wil zeggen dat de onderzochte DNA variaties niet dusdanig opvallend meer aanwezig waren in de groep patiënten met bijwerkingen. Er zijn wel een aantal DNA variaties gevonden die een mogelijke aanwijzing geven en die nader onderzocht kunnen worden. Aanvullend onderzoek naar deze mogelijke voorspellers van bijwerkingen van fluoropyrimidines is gepland.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

15-30% of patients using fluoropyrimidines experience severe (CTC AE grade 3 or higher) toxicity. Up to 1% of toxicity results in death. An important factor in the onset of toxicity is the key metabolic enzyme DPD, encoded by the gene DPYD. 50% of toxicity can be explained by DPD deficiency, the other 50% is currently unexplained. Prospective genotyping is used for 4 Single Nucleotide Polymorphisms in DPYD, resulting in a reduction of severe toxicity. In this study we will look for other Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) which are clinically associated with fluoropyrimidine-induced toxicity, by performing a genome-wide search (GWAS).

 

The GWAS can be executed using a worldwide unique data set of 1,250 clinical samples from a clinical trial currently executed by us (NCT02324452). 700.000 SNPs are determined in extensive genetic screening. Thereafter, the data is imputed using the 1000Genomes database. An association analysis will show which genetic variants are associated to toxicity. Replication is possible in the follow-up study of NCT02324452 that will contain another 1,250 patients, but other cohorts are also available. Outcome measures are clinically relevant SNPs that will be added to the prospective genotyping panel, and this intervention will lead to a reduced initial dose in patients, thereby reducing (severe) toxicity, without altering efficacy.

 

We believe that this GWAS will lead to new clinically relevant SNPs explaining the remaining 50% toxicity which is not related to DPD. After validation by replication, these SNPs will be added to the prospective genotyping panel, resulting in a reduction of severe toxicity.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website