Mobiele menu

Diagnostic value of novel biomarkers in patients with chest pain of suspected cardiac origin

Projectomschrijving

Als mensen zich in het ziekenhuis melden met klachten die kunnen duiden op een hartaanval, is het belangrijk zo snel mogelijk de juiste diagnose te stellen. Dit gebeurt door de kijken naar de combinatie: pijn op de borst, afwijkingen in het hartfilmpje (ECG) en de aanwezigheid van het eiwit troponine in het bloed. Hiermee wordt echter een deel van de mensen met een hartinfarct gemist. In Maastricht is de waarde onderzocht van een nieuwe meting, de aanwezigheid van de eiwitten hs-TnT en H-FABP in het bloed. Het onderzoek laat zien dat dit met name in de eerste uren na het begin van de klachten het correct herkennen van mensen met een hartinfarct vergemakkelijkt. In meer dan 98% van de gevallen, wordt een hartinfarct correct geïdentificeerd. De meting van twee eerder veelbelovende markereiwitten, E1 en E12, verbeterden in deze studie de diagnose niet. Vervanging van de klassieke troponine-meting door de hs-TnT meting blijkt uiterst kosteneffectief.

Verslagen


Eindverslag

De accurate en snelle herkenning van een acuut myocard infarct (AMI) in patiënten die zich met pijn op de borst melden op de eerste hulp blijft een klinische uitdaging. Een verkeerde inschatting van de ernst van de klachten heeft enorme medische en economische gevolgen voor patiënt en samenleving. In de huidige klinische praktijk berust de diagnose AMI op een combinatie van ischemische pijn op de borst gedurende meer dan 20 minuten, kenmerkende ECG veranderingen en een verhoging van de troponine spiegel, een zeer specifieke maar late marker van hartschade. Helaas vertonen veel AMI patiënten een normaal ECG en troponine spiegel bij aankomst in het ziekenhuis. Nieuwe, specifieke biochemische parameters zijn dus dringend gewenst. In het huidige project hebben we de medische en economische waarde van 3 in ons instituut ontwikkelde en 1 commerciele vroege markers van het hartinfarct onderzocht. Ons onderzoek laat zien dat hs-TnT en in mindere mate ook H-FABP met name in de eerste uren na aanvang van de klachten een betere AMI diagnose mogelijk maken, waarbij een combinatie van beide markers zelfs in de eerste paar uur >98% van de AMI gevallen correct identificeert. De positieve resultaten die eerder door ons behaald waren voor de serologische biomarkers E1/E12 konden in vervolgonderzoek in een groot patiëntenonderzoek helaas niet gereproduceerd worden, mogelijk als gevolg van een subtiel verschil in monsterverwerking tussen het oude en het nieuwe patientencohort. Van alle nieuwe biomarkers die getest zijn blijkt vervanging van de klassieke test door hsTnT uiterst kosteneffectief en gaat dit gepaard met een aanzienlijke winst in levenskwaliteit en levensjaren.

De accurate en snelle herkenning van een acuut myocard infarct (AMI) in patiënten die zich met pijn op de borst melden op de eerste hulp blijft een klinische uitdaging. Over en onder triage van deze patiënten heeft enorme medische en economische gevolgen. In de huidige klinische praktijk is de diagnose AMI gebaseerd op de combinatie van ischemische pijn op de borst gedurende meer dan 20 minuten, kenmerkende ECG veranderingen en een verhoging van de troponine spiegel, een zeer specifieke maar late marker van myocardiale necrose. Helaas hebben veel AMI patiënten een normaal of niet kenmerkend veranderd ECG en normale troponine spiegels bij aankomst in het ziekenhuis. Nieuwe, specifieke biochemische parameters, idealiter markers van gescheurde atherosclerotische plaques, de belangrijkste veroorzakers van een hartinfarct, zijn dus dringend gewenst. In het huidige project willen wij de medische en economische waarde van twee nieuwe, vroege markers van plaqueruptuur vaststellen.
Onze onderzoeksgroep heeft met succes Serologische Antigeen Selectie (SAS) toegepast om antigene eiwitten te isoleren uit serum van patiënten met bewezen geruptureerde atherosclerotische plaques (n=10). Vervolg experimenten in een onafhankelijke groep patiënten lieten zien dat de aanwezigheid van antistoffen tegen deze eiwitten E1 en E12 in serum verband houdt met de aanwezigheid van gescheurde plaques in onze slagaderen. 76% van de patiënten met een gescheurde plaque in de halsslagader, aorta of grote beenslagader en 93% van de patiënten met een acuut hartinfarct reageerden positief op de meting, terwijl patiënten zonder gescheurde plaques allemaal negatief reageerden (zie voor een uitgebreide beschrijving van onze nieuwste resultaten onze recente publicatie (referentie 1).
Verder was het zeer opmerkelijk dat de aanwezigheid van antistoffen tegen E1 / E12 vooraf gaat aan de verhoging van de troponine (TnT) spiegel in patiënten met AMI, 90% van de patiënten die bij aankomst in het ziekenhuis nog een normale troponine spiegel hadden, lieten op dat moment nl wel al een positieve reactie tegen E1 en/ of E12 zien.
Nu we de diagnostische waarden van de biomarkers E1 en E12 voor de identificatie van patiënten met een bewezen AMI hebben aangetoond willen we vervolgens de hypothese toetsen dat de reactiviteit tegen E1 en E12 ook diagnostische waarde heeft bij de triage van patiënten die zich op de eerste hulp melden met pijn op de borst. Onze hypothese leidt tot de volgende studiedoelstellingen: I: Vaststellen van de diagnostische waarde van de biomarkers E1 en E12 voor de aanwezigheid van AMI in patiënten met pijn op de borst, II: Het vergelijken van de vroege diagnostische waarde van E1 en E12 (= resultaat van doelstelling I) met de vroege diagnostische waarde van troponine (de huidige gouden standaard) en hart-type Fatty Acid Binding Proteïne (h-FABP), momenteel de meest veelbelovende vroege marker van myocardiale schade (ref 2), en III: Het bepalen van de kosteneffectiviteit van het bepalen van de reactiviteit tegen E1 en E12 in vergelijking met de huidige klinische praktijk. Wij zullen dit doen vanuit een gezondheidszorgperspectief en mbv uitgebreide analytische modelleringtechnieken en “Value of Information” analyse.
De anti-E1 en - E12 response en TnT en h-FABP concentraties is en wordt bepaald in een groot cohort van patiënten met pijn op de borst van veronderstelde cardiale oorsprong worden bepaald. Doormiddel van een actieve samenwerking met zowel nationale (leden van de projectgroep) en internationale onderzoekers (Prof. Een Zeiher, Prof. S Dimmeler en Dr. M Weber) zijn wij er in geslaagd sera, spiegels van gevestigde diagnostische markers (met inbegrip van vroege en piek TnT concentraties) en prognostische factoren, patiënt geschiedenis en 6 maanden medische follow-up van 756 patiënten met pijn op de borst van veronderstelde cardiale oorsprong te verzamelen.

1: Cleutjens KB, Faber BC, Rousch M, van Doorn R, Hackeng TM, Vink C, Geusens P, ten Cate H

Samenvatting van de aanvraag

The accurate and rapid recognition of an acute myocardial infarction (AMI) in patients presenting to the emergency department with chest pain continues to be a clinical challenge. Over and under triage of these patients has enormous medical and economical consequences. In current practice, the diagnosis AMI is routinely based on the combination of a clinical history of ischaemic type chest pain lasting for more than 20 minutes, characteristic ECG abnormalities and an increase in troponin, a highly specific, but rather late, marker of myocardial necrosis, levels. However, many AMI patients show a normal or non-diagnostic ECG and are troponin negative at presentation. So additional biochemical measures, ideally, markers of plaque rupture, the main pathology underlying AMI, are urgently needed. In the current project we aim at the evaluation of the early diagnostic value of 2 new markers of plaque rupture. We recently, successfully applied Serologic Antigen Selection (SAS)to isolate antigenic peptides specifically interacting with serum samples of patients with ruptured atherosclerotic lesions (n=10). In an independent validation setting, the diagnostic value of a set of 2 antigens for the presence of peripheral and coronary ruptured lesions was assessed. Our new biomarkers showed 100% specificity and 76% sensitivity in discriminating patients with proven peripheral ruptured lesions (n=45) from patients with peripheral stable plaques (n=30)and healthy controls (n=10). Furthermore, screening of a cohort of 40 patients with an AMI showed that 37(= 93%) tested positive for our new biomarker, while all 29 patient with stable Angina Pectoris (AP) tested negative. Moreover, the biomarker response proceeded the increase in Troponin T (TnT) levels in patients with AMI, since upon admission 93% had a positive E1/E12 response while only 25% were TnT positive initially. Thus, with this novel SAS technology, we have identified two new biomarkers for plaque instability that now need further validation, both medically and economically. Since we already have shown the diagnostic value of clones E1 and E12 for the identification of patients suffering from proven AMI, we hypothesize that the reactivity against clones E1 and E12 will also have diagnostic value in the triage of patients presenting to the emergency department with chest pain of suspected cardiac origin. This leads to the following study objectives: I: To determine the diagnostic value of the biomarkers E1 and E12 for the presence of AMI. II: To compare the early diagnostic value of E1 and E12 (= outcome of objective I) with the early diagnostic value of troponin and heart-type fatty acid-binding protein (H-FABP), currently the most promising early marker of myocardial injury. III: To determine the cost effectiveness of the E1 and E12 based screening compared to current practice using a health care perspective and extensive decision analytic modeling techniques. The anti-E1 and -E12 response and TnT and H-FABP levels will be determined in an already available series of 300 patients with chest pain of suspected cardiac origin. The diagnostic value of E1 and, E12 will be regarded clinically relevant when they attribute at least 20% sensitivity to the early diagnosis of AMI in initially troponin negative patients with a non-diagnostic ECG.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
170881003
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2008
2010
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. ir. E.A.L. Biessen
Verantwoordelijke organisatie:
Maastricht Universitair Medisch Centrum+