Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en veroudering is de grootste risicofactor voor de sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer. Echter, waarom Alzheimer voornamelijk mensen van hoge leeftijd (>65 jaar) treft is niet bekend. Recent onderzoek heeft aangetoond dat eiwitten in het bloedplasma van oude muizen processen in de hersenen negatief kunnen beïnvloeden. Het toedienen van bloedplasma van oude muizen aan jonge muizen verslechterd onder meer het geheugen van de jonge muizen, maar wat deze veranderingen veroorzaakt en of eiwitten in oud bloedplasma een rol spelen bij het ontstaan van Alzheimer is tot op heden onbekend.

De onderzoeksvraag van dit project luidt: Dragen ouderdoms-gerelateerde plasma-eiwitten bij aan het ontstaan en/of de progressie van de ziekte van Alzheimer? Voor dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van een muismodel voor Alzheimer. In dit model bestuderen we het effect van ouderdoms-gerelateerde bloedplasma-eiwitten op verschillende processen die een rol spelen bij de ziekte van Alzheimer, zoals ophopingen van het β-amyloid eiwit, het verlies van connecties tussen zenuwcellen, gliacel activatie en geheugenverlies. Uiteindelijk willen we ontdekken welke rol ouderdoms-gerelateerde bloedplasma-eiwitten spelen in de ziekte van Alzheimer, wat kan leiden tot een nieuwe therapie om deze slopende ziekte te bestrijden.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In de eerste fase is de proefdiervergunning aangevraagd en is genoeg bloedplasma van oude (18+ maanden) wildtype muizen verzameld om een aantal aangevraagde experimenten uit te kunnen voeren. In een pilot is bepaald dat onze Alzheimer muizen bij 5 maanden aantoonbare amyloid-ophopingen hebben in de hippocampus, maar op 4 maanden nog niet. We zijn vervolgens 5 maanden oude Alzheimer muizen gaan behandelen met bloedplasma van oude wildtype muizen om het effect van ouderdoms-gerelateerde plasma-eiwitten op het ziekteproces te bestuderen. Drie van dergelijke experimenten zijn nu uitgevoerd, met elk een andere output. Een preliminaire analyse in post-mortem hersenweefsel (EXP 1) laat geen verschil zien in het aantal amyloid-ophopingen. In dit hersenweefsel wordt o.a. ook synapsverlies, neurogenese en gliose bestudeerd. Verder wordt hersenweefsel RNA gesequenced, om andere cellulaire processen te ontdekken die door de behandeling met oud bloedplasma veranderen en een bijdrage kunnen leveren aan de ziekte. Genexpressie verschillen worden ook specifiek onderzocht in gliacellen die we hebben geïsoleerd uit het hersenweefsel van deze muizen (EXP 2). Daarnaast is een pilot uitgevoerd waarin LTP is gemeten in de hippocampus van deze muizen (EXP 3). Veel materiaal is nu verzameld en toekomstige analyses moeten uitwijzen of oud bloedplasma een effect heeft op het ontstaan of de progressie van Alzheimer-symptomen.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en veroudering is de grootste risicofactor voor de sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer. Echter, waarom Alzheimer voornamelijk mensen van hoge leeftijd (>65 jaar) treft is niet bekend. Recent onderzoek heeft aangetoond dat eiwitten in het bloedplasma van oude muizen processen in de hersenen negatief kunnen beïnvloeden. Het toedienen van bloedplasma van oude muizen aan jonge muizen verslechterd onder meer het geheugen van de jonge muizen, maar wat deze veranderingen veroorzaakt en of eiwitten in oud bloedplasma een rol spelen bij het ontstaan van Alzheimer is tot op heden onbekend.

Mijn huidige onderzoeksvraag luidt: Dragen ouderdoms-gerelateerde plasma-eiwitten bij aan het ontstaan en/of de progressie van de ziekte van Alzheimer? Voor dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van een muismodel voor de ziekte van Alzheimer. Ik richt me op verschillende kenmerkende factoren van de ziekte van Alzheimer, zoals ophopingen van het β-amyloid eiwit, het verlies van connecties tussen zenuwcellen, gliacel activatie en geheugenverlies. Ik wil bestuderen of ouderdoms-gerelateerde bloedplasma-eiwitten invloed kunnen uitoefenen op deze processen in de hersenen en of deze veranderingen kunnen leiden tot dementie.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In de eerste fase van het project zijn we vooral bezig geweest met het opzetten van experimenten en het verzamelen van materiaal hiervoor. We hebben nu een vergunning van de centrale commissie dierproeven om alle benodigde dierproeven uit te voeren. Daarnaast hebben we een verouderingscohort van muizen opgezet om bloedplasma te verzamelen van oude muizen, waarvan nu het eerste bloedplasma is verzameld om binnenkort het eerste experiment mee te starten. Een pilotstudie met Alzheimer muizen is bijna afgerond om de leeftijd te bepalen waarop we de muizen met oud bloedplasma zullen behandelen. Methodes om de gliacellen van muizen te isoleren zijn ook opgezet. Verder zijn we ook humaan bloedplasma en weefsel gaan verzamelen van jong en oud-volwassenen en zijn we in vitro experimenten gestart met humane gliacellen.

Alles is nu in gang gezet om over enkele maanden met het eerste muizenexperiment te starten, waarmee we te weten willen komen of oud bloedplasma een effect heeft op het ontstaan of de progressie van Alzheimer-symptomen in een muismodel.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly and the number of patients with AD is estimated to double over the next 20 years. This will not only be a burden for the patients and their caretakers, but also for society as a whole, considering the demanding health costs. Finding a treatment is now more crucial than ever. Despite considerable research effort over the past decades, there is still no effective therapy that can prevent, halt or reverse disease progression. The identification for new effective drug targets and the development of novel drugs is of utmost priority. In order to find these targets, we have to understand how the disease originates and how we can detect it at an early stage.

Aging is the main risk factor for late-onset AD and several other neurodegenerative diseases, but it remains a mystery why AD largely strikes older adults. It is possible that multiple neuronal abnormalities occur simultaneously in the brain and lead to the progressive disconnection of neuronal networks and the appearance of clinical symptoms. Research on how ‘normal aging’ of the brain occurs, is shedding light on this question. For example, scientists are learning how age-related changes in the brain may harm neurons and contribute to Alzheimer’s damage. Recent work from the Wyss-Coray lab has shown that the aged systemic milieu can modify brain processes and impair cognitive function. In addition, recent work from myself and others in the Wyss-Coray lab has shown that rejuvenating the systemic milieu by treating mice with young blood plasma can improve brain circuits and cognition both in normal aged mice and in a mouse model for AD. So it appears that young circulatory factors can improve specific traits of the disease. However, what causes these changes or if age-related circulatory factors play a role in the origin of the disease is currently unknown.

Based on this research and the fact that old age is the greatest risk factor for late-onset AD I propose to study the contribution of age-related circulatory factors on processes that are known to be affected in AD. In addition I will study if changes in these processes will then lead to dementia.

Over the past decade it has become clear that AD is a multi-factorial disease and that changes take place in the brain many years before the first clinical symptoms. Therefore, detecting early changes is important to be able to determine the origin of the disease. Sophisticated imaging techniques such as Positron emission tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) are important tools for this early detection. This can be used for example to follow the accumulation of Amyloid-beta (A-beta) protein in living patients.

 

For this research proposal I chose to focus on a few characteristics that are important early hallmarks of AD:

- Accumulation of A-beta into senile plaques

- The loss of synapses and neuronal activity

- Neuroinflammation in the brain involving mainly astrocytes and microglia

- Cognitive changes, most importantly memory loss

 

To answer these questions I will use a mouse model of AD and study the effect of old circulatory factors on brain processes that occur at a young age when disease characteristics just become noticeable. Young AD mice and wildtype controls will be injected with plasma from old wildtype mice (containing age-related circulatory factors) or PBS as a control. In collaboration with Prof. Beekman and his company MILabs I will analyze amyloid deposition and neuroinflammation over time by PET and SPECT imaging in response to intravenous injections of old blood plasma and compare it to PBS-injected mice. Subsequently, the brains of these mice will be analyzed post-mortem for A-beta deposits, loss of synaptic and neuronal activity markers and characteristics of neuroinflammation in glial cells. Furthermore, the Hol lab will teach me how to culture primary astrocytes and microglia from young mice, so I will able to take a close look at these cell types specifically in vitro. I will treat these glial

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website