Mobiele menu

RNA modulation therapy for Alzheimer’s disease

Projectomschrijving

Het eiwitt APP (Amyloïd Precursor Proteïne) is de voorloper van het eiwit amyloid. Dit schadelijke BetaAmyloid eiwit zorgt er onder meer voor hersenschade bij mensen met de ziekte van Alzheimer.

Doel

Het doel van dit project was om het APP-eiwit te veranderen zodat er geen schadelijk BetaAmyloid eiwit meer gemaakt kon worden.

Aanpak en resultaten

Eerst hebben we in celmodellen getest of we het APP eiwit konden veranderen met antisense oligonucleotides, en of deze verandering ook echt gevolgd werd door een lagere productie van het schadelijke BetaAmyloid. Dat bleek het geval. Vervolgens hebben we bevestigd dat na toediening van ons antisense oligonucleotide in de hersenen van gezonde muizen, het APP eiwit ook veranderde. Als laatste testen we deze aanpak nu in Alzheimer muizen waar de eerste proeven laten zien dat de muizen hun geheugen iets beter is na behandeling dan onbehandelde muizen. Dit is belangrijk voor alle mensen waarbij ophoping van het BetaAmyloid eiwit zorgt voor hersenschade.

Het Memorabel programma

Dit project draagt bij aan de doelstelling van het programma Memorabel omdat deze BetaAmyloid ophopingen dementie tot gevolg kunnen hebben en door een lagere productie van BetaAmyloid hopen we ook de progressie van dementie te kunnen vertragen en daarmee de kwaliteit van leven van mensen met dementie verhogen. Dit onderzoek valt onder thema 3 van de prioriteiten, om nieuwe behandelingen te ontwikkelen.

Meer informatie

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

With an estimated patient population of 35 million, Alzheimer’s disease (AD) could be considered the biggest epidemic of the 21st century. Its high unmet medical need and high costs of patient care are an enormous global burden, with no effective treatment available. A hallmark feature of AD is accumulation of ?- Amyloid in the brain. Furthermore, B-Amyloid can also aggregate in brain vasculature causing Cerebral Amyloid Angiopathy. Aberrant processing of the B-Amyloid precursor protein (APP) eventually leads to B-Amyloid misfolding and aggregation. We hypothesize that preventing B-Amyloid formation and aggregation will prevent disease onset. The aim of this proposal is to develop a new antisense oligonucleotide therapy based on skipping exon 17 of the APP pre-mRNA that transcribes the amyloid region of APP resulting in a shorter APP protein (APP646) preventing the B-Amyloid cascade. Antisense oligonucleotide therapeutics to treat Central Nervous System disorders is a very promising approach which was confirmed by U.S. Federal Drug Administration approval in December 2016 for a similar approach using intrathecal injection of the antisense oligonucleotide directly into the cerebrospinal fluid that surrounds the spinal cord. SPINRAZA is the first CNS antisense oligonucleotide approved drug to treat Spinal Muscular Atrophy (SMA). We will first proof target engagement in control and patient-derived neuronally differentiated induced pluripotent stem cells. Next we will perform a target engagement study accompanied by a tolerability and dose finding study in mice and finally we will use imaging techniques to study the effect of antisense oligonucleotide treatment in a mouse model. If the current project should result in a disease modifying effect, it would simultaneously prove the validity of our treatment as well as the direct role of B-Amyloid in AD. As a model system we will use a CAA disorder that is caused by a mutation in the APP gene named Hereditary Cerebral Haemorrhages with Amyloidosis- Dutch type (HCHWA-D). This APP mutation causes vascular B-Amyloid aggregation resulting in brain haemorrhages and dementia. This disorder occurs mostly around the village of Katwijk in The Netherlands and the LUMC is the worldwide expertise centre for this disorder with a unique availability of natural history data and patient-derived cell models. Furthermore, the close links between the patient population and the LUMC, the known monogenetic cause of the disorder and the availability of a patient registry and natural history data provides a unique opportunity to develop this experimental therapy further into clinical trials.

Kenmerken

Projectnummer:
733050818
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2017
2022
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. W.M.C. van Roon-Mom
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center