Targeting the ‘undrugable’ pseudokinase TRIB3 to improve insulin sensitivity
Projectomschrijving
Behandeling op maat is belangrijk
Er is dringend behoefte aan nieuwe en verschillende geneesmiddelen voor mensen met diabetes type 2. Want de ziekte is voor niemand gelijk. Onderzoekers keken naar de werking van een bepaald eiwit: TRIB3.
Nu krijgen veel mensen met diabetes type 2 dezelfde behandeling, terwijl al duidelijk is geworden dat er veel verschil zit tussen mensen in hoe diabetes (en de complicaties) zich ontwikkelen. Er moet dus betere behandeling op maat komen. Een manier daarvoor is aan de hand van genetische verschillen tussen mensen, en met nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen.
Gevoeliger voor insuline door een eiwit te remmen
Het eiwit TRIB3 kan zo'n nieuw aangrijpingspunt zijn, omdat het een rol speelt bij de insulinegevoeligheid van het lichaam. Wanneer dat eiwit afgeremd wordt, reageert het lichaam weer beter op insuline. Alleen was dat tot nu toe nog niet goed mogelijk. Dr. Kalkhoven (UMC Utrecht) wilde met zijn team een methode ontwikkelen om beter in kaart te brengen hoe TRIB3 werkt. Als we dat weten, kan daarna namelijk bekeken worden hoe het is af te remmen en of de insulinegevoeligheid verbetert.
‘Bruggetje’ met ander eiwit is ongewenst
Uit het onderzoek bleek dat het eiwit TRIB3 inderdaad een potentieel nieuw aangrijpingspunt is voor de preventie en behandeling van type 2 diabetes. TRIB3 kan namelijk een ‘bruggetje’ vormen met een ander eiwit, waardoor helaas de insulinegevoeligheid afneemt.
Ook heeft Dr. Kalkhoven in dit project een systeem ontwikkeld waarmee je het ‘bruggetje’ beter kan bekijken. Hierdoor is het mogelijk om in een vervolgproject hetgeen op te sporen wat de vorming van het bruggetje remt, waardoor insuline beter gaat werken en type 2 diabetes geremd of voorkomen kan worden.
Producten
Auteur: M. Hernandez-Quiles, H.R. Vos, A. Borgman, B.M.T. Buregring and E. Kalkhoven
Link: https://zenodo.org/communities/tribbles-interactome
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Many type 2 diabetes patients are prescribed the same treatment, but induvidual differences in disease progression and risk of diabetic complications suggest that it should not be considered a single disease. New and more different treatments that are tailored and targeted to patients who benefit most are therefore required. For this we need to identify new cellular drug targets, and take for example genetic variation in patients into account in the early steps of drug development. The pseudokinase TRIB3 is an important cellular inhibitor of insulin signalling and therefore a potential anti-diabetic drug target, but this protein was so far considered to be ‘undrugable’ due to its lack of enzymatic activity. Recent insights from the cancer research field however suggest that pseudokinases like TRIB3 can be inhibited by small molecules that destabilize their structural state or by peptides that specifically block their binding to other proteins. We therefore hypothesize that targeting the ‘undrugable’ pseudokinase TRIB3 can improve insulin sensitivity Before drug screening can be started, a proper read-out system needs to be developed. In these early steps we will immediately compare the common Q84 form and the R84 variant (which more strongly inhibits AKT) of TRIB3, as patients with the R84 variant may ultimately benefit most from treatment with TRIB3 inhibitors. We will develop a robust cell-based system that is needed to perform future drug screens, based on the TRIB3-AKT interaction. In addition, we will also identify the interactomes of TRIB3 Q84 and R84 in different cell types to be able to include additional relevent protein-protein interactions in future drug screens. Together these approaches will be the starting point of a new line of research towards the identification and validation of pseudokinase inhibitors as innovative anti-diabetic drugs.