Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In deze studie werden de groei, fysieke gezondheid en de neuropsychologische ontwikkeling van 5- en 8-jarige kinderen die geboren zijn na PGD (preimplantatie genetische diagnostiek/ embryoselectie) onderzocht. Op basis van de huidige onderzoeksresultaten concluderen wij dat er geen verschillen zijn tussen kinderen die geboren zijn na PGD en kinderen die geboren zijn na IVF/ICSI (in vitro fertilisatie/intracytopasmatische sperma injectie) of na een natuurlijke zwangerschap binnen families met een genetische aandoening. Hoewel de onderzochte groep nu nog klein is, vonden wij bij de 8-jarige kinderen geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Uitbreiding van het huidige onderzoek is wenselijk om laatst genoemde risico beter in kaart te brengen. Ook de psychosociale ontwikkeling en de intelligentie van de kinderen in de PGD groep zijn vergelijkbaar met die van de kinderen in de controlegroepen. Zowel in de studie van 5- als 8-jarige kinderen werd in de PGD groep een hogere score voor probleemgedrag gerapporteerd dan in de controlegroepen. Deze scores vielen wel binnen normaal en dus zijn er geen aanwijzingen voor een verhoogde kans op probleemgedrag. Concluderend is PGD op basis van de huidige onderzoeksresultaten een veilige reproductieve optie voor paren met een verhoogd risico op kinderen met een genetische aandoening.

In het ethiekdeel van deze studie zijn ethische vragen verkend die rijzen bij de toepassing van nieuwe genoombrede analysetechnieken, zowel in de context van PGD, als in de context van mogelijke toekomstige comprehensieve genomische screening van IVF-embryo’s. In de context van PGD rijst de vraag waar diagnostiek ophoudt en opportunistische screening begint. Terwijl het zichtbaar maken van aneuploïdie informatie, zeker wanneer die kan worden aangevuld met kennis over de meiotische/mitotische herkomst, kan worden uitgelegd als noodzakelijk voor de waarborging van de kwaliteit van de IVF-procedure en in zoverre als relevant voor de hulpvraag in bredere zin, lijkt evident dat het genereren van aanvullende informatie over bijvoorbeeld de novo mutaties moet worden beschouwd als screening, ook als de test in een diagnostische context wordt uitgevoerd. Wat betreft mogelijke toekomstige comprehensieve genomische screening van IVF-embryo’s: zelfs indien de huidige beperkingen van de kwaliteit van de test en van de daardoor op ‘single cell’ niveau gegenereerde informatie in bevredigende mate kunnen worden opgelost, roept dit scenario complexe ethische vragen op. Bijvoorbeeld: hoe kan bij zulke screening de informationele zelfbeschikking van toekomstige kinderen (het recht zelf te beslissen wat men over het eigen genoom wil weten) afdoende kan worden beschermd? Minstens voorlopig is deze screening dan ook disproportioneel.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In deze studie werden groei, gezondheid en ontwikkeling van 5 en 8 jarige kinderen die geboren werden na PGD (Preimplantatie Genetische Diagnostiek) vergeleken met controlegroepen van kinderen die geboren werden na IVF/ICSI en die geboren werden uit een spontaan verwekte zwangerschap in genetisch belaste gezinnen (NC /natuurlijke conceptie groep). Het algemene doel van de studie was de veiligheid van PGD te onderzoeken. Tussen 2012 en 2018 werden in totaal 251 5-jarige kinderen geïncludeerd verdeeld over 2 studieperiodes: 138 kinderen tussen 2012 en september 2016 (PGD: 51; IVF/ICSI: 52; natuurlijke conceptie (NC): 35) en 113 kinderen tussen september 2016 en september 2018 (PGD: 52; IVF/ICSI: 38; NC: 23). Tijdens de tweede studieperiode werden er eveneens 39 8-jarige kinderen onderzocht (PGD: 17; IVF/ICSI: 15; NC: 7). De gemiddelde lengte (respectievelijk p = 0,15 en p = 0,7) en het gemiddelde gewicht (respectievelijk p = 0,34 en p = 0,48) waren vergelijkbaar voor alle drie de groepen, evenals de andere lichaamsproporties, zoals hoofd-, arm- en heupomtrek. Bij de 8-jarige kinderen werd aanvullend de bloeddruk gemeten en een bloedafname verricht ter bepaling van hun cardiovasculaire risico. Hierbij werden geen verschillen gevonden. Het intelligentie-onderzoek toonde in alle drie de groepen in beide studies (5 en 8 jarigen) een gemiddelde verbale, performale en totale intelligentie boven de norm-score van 100. Ook de scores betreffende de sociaal emotionele ontwikkeling waren binnen de norm.

De uitkomsten van het ethiekdeel van deze studie onderstrepen de noodzaak van een verbreding van het relevante maatschappelijke (ethische, juridische) debat. Tot nu toe is dat debat vooral gegaan over de indicaties voor PGD, maar nieuwe vragen rond transferbeslissingen en screeningsmogelijkheden rijzen als gevolg van de ontwikkeling van nieuwe genoombrede analysetechnieken, zowel in de context van PGD, als in de context van mogelijke toekomstige comprehensieve genomische screening van IVF-embryo’s. In de context van PGD moet de toepassing van tests die meer informatie over het embryo/het toekomstige kind genereren dan nodig is voor het beantwoorden van de hulpvraag , worden beschouwd als een vorm van ‘opportunistische’ screening, waarvoor een afzonderlijke rechtvaardiging nodig is. Het scenario van comprehensieve embryo-screening ligt nog verder in de toekomst, maar de met internationale experts gehouden focusgroep over dat onderwerp onderstreept dat dit zeker niet meer kan worden afgedaan als science-fiction. Een belangrijke vraag voor het debat hierover wordt wat het doel van dergelijke screening moet zijn. Moet dat zijn: ‘bevorderen van reproductieve autonomie’, of is er ook ruimte voor een preventiedoelstelling – al dan niet in samenhang met de ontwikkeling van toekomstige mogelijkheden van ‘genome gene-editing’? Het lijkt wenselijk bij de huidige herziening van de wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) alle vormen van reproductieve screening proactief onder de bescherming van die wet te brengen.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit is een vervolgstudie op een eerder door ZonMW gehonoreerd project. Deze studie bestaat uit een empirisch deel en een ethisch deel. De looptijd van de huidige studie is 2 jaar.

 

Empirisch deel

In het vervolgonderzoek onderzoeken we 5 en 8 jarige kinderen die geboren zijn na Preimplantatie Genetische Diagnostiek (PGD-embryoselectie) en vergelijken die met controlegroepen van na IVF/ICSI geboren kinderen en kinderen die geboren zijn uit een spontane zwangerschap in gezinnen die erfelijk belast zijn. Aan de ouders van de 5 jarige kinderen wordt middels vragenlijsten gevraagd naar hun motivatie en overwegingen bij de keuze voor PGD. Het doel van het onderzoek is de veiligheid en betrouwbaarheid van PGD vastleggen.

 

In de eerste (reeds afgesloten) studie werden in totaal 138 5 jarige kkinderen geïncludeerd: 51 PGD kinderen, 52 IVF/ICSI kinderen en 35 spontaan verwekte kinderen. Data werden geanalyseerd. Er werden bij lichamelijk en neuropsychologisch onderzoek geen significatie verschillen tussen de groepen gevonden.

Om de conclusies van de eerste studie meer kracht bij te zetten, worden de groepen 5 jarigen nu uitgebreid. Het is de bedoeling nog 50 5 jarige PGD kinderen en 50 IVF/ICSI kinderen en 30-50 spontaan verwekte kinderen te includeren.

De 8 jarigen onderzoeken we om meer lange termijn gegevens te verkrijgen. Ook is een cardiovasculaire basismeting toegevoegd. De 8 jarige deelnemers worden geworven uit de groep 5 jarigen die 3 jaar geleden zijn onderzocht.

 

Er zijn nog geen analyses gedaan omdat afgesproken is die pas aan het einde van deze studie te doen.

 

Ethisch deel

Voor het ethische deelproject is contact gelegd met de groep van prof. dr. Joris Vermeesch in Leuven. Het door deze groep gepubliceerde recente protocol over omgang met bevindingen van generieke genoomanalyse bij PGD zal als uitgangspunt voor de geplande interviews en analyse worden gebruikt. De geplande focusgroep wordt voorbereid in aansluiting bij een komend najaar door het Europese PGD-consortium te houden campuscourse. Er is besloten tevens aandacht te besteden aan de relatie tussen PGD/PGS en embryo-editing. Voor de deelvraag over implicaties voor het juridisch kader en de regelgeving is de projectgroep uitgebreid met juridische expertise (dr Corrette Ploem, Amsterdam).

 

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het project bestaat uit een empirisch deel en een ethisch deel.

 

Empirisch deel

Het includeren van 5 jarige kinderen is gestart per 1 september 2017. Er zijn tot nu toe in totaal 63 5 jarige kinderen geïncludeerd. Dat zijn 31 PGD kinderen (16 jongens, 15 meisjes), inclusief 5 tweelingen. Er hebben 6 kinderen in het UMC Utrecht deelgenomen. De rest werd onderzocht op de (hoofd) lokatie Maastricht UMC+. De response rate in de PGD groep is 58,1%. In de IVF/ICSI groep zijn 23 kinderen (13 jongens, 10 meisjes) geïncludeerd. Dit is inclusief één tweeling. De response rate is 38,2%. In totaal zijn er 10 kinderen (7 jongens, 3 meisjes) geïncludeerd in de groep van spontaan verwekte zwangerschappen. De response rate voor deze groep is 15,8%.

 

Het deelonderzoek van 8 jarige kinderen is per 1 juli 2017 concreet van start gegaan. Er moest, voor gestart kon worden met de uitvoering, toestemming worden verkregen van de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC). Er zijn nu in totaal 10 8 jarige kinderen geincludeerd. Zij hebben voorheen deelgenomen aan de 5-jarige follow-up studie. Dit bedraagt 2 PGD kinderen (2 jongens). De response rate is 62,5%. Daarnaast 6 IVF/ICSI kinderen (3 jongens, 3 meisjes). De response rate is 50,0%. Tenslotte zijn er 2 kinderen (2 jongens) uit de groep van natuurlijk verwekte kinderen geïncludeerd. De response rate voor deze groep is 28,6%.

 

Ethisch deel

1) Ter voorbereiding van de, voor het ethische deelproject 1 (hoe om te gaan met incidental findings) voorziene diepte-interviews, is contact gelegd met de groep van prof Joris Vermeesch (Leuven). Deze groep heeft recent een artikel/protocol gepubliceerd over de omgang met uitkomsten van op ‘haplotypering’ gebaseerde generieke genomische analyse in de context van PGD voor erkende indicaties (Dimitriadou E. et al. Principles guiding embryo selection following genome-wide haplotyping of preimplantation embryos. Hum Reprod. 2017;32:687-697). Het belang van deze methode is (onder meer) dat er onderscheid gemaakt kan worden tussen bijkomende chromosomale afwijkingen in de gebiopteerde cel die wel (in geval van een meiotische oorsprong van de aneuploïdie) of waarschijnlijk niet (in geval van een mitotische oorsprong van de aneuploidie) in het gehele embryo aanwezig zijn.

2) De voorziene focusgroepdiscussie in het ethische deelproject 2 (aanvaardbaarheid van comprehensieve Pre-implantatie Genetische Screening (PGS), zal worden gepland in aansluiting bij een op 8-9 december 2017 in Brussel te houden Campuscourse, georganiseerd door door het PGD-Consortium van de European Society of Human Reproduction & Embryology (ESHRE) waar veel Europese PGD-professionals verwacht worden. De vraag hoe mogelijke toekomstige reproductieve toepassing van ‘embryo-editing’ zich verhoudt tot PGD/PGS was niet voorzien in de onderzoeksaanvraag, maar is sindsdien actueel geworden. In de vergadering van de begeleidingscommissie werd het zinvol genoemd een verkenning van relevante scenario’s in de analyse te betrekken.

3) Voor de analyse van de implicaties voor de regelgeving/het juridische kader (ethische deelproject 3) is mevr dr MC Ploem aan de projectgroep toegevoegd.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Sedert 20 jaar is Preimplantatie Genetische Diagnostiek, PGD, voor paren met een hoog risico op een kind met een ernstige erfelijke aandoening, een aanvaardbare optie om een gezond kind te krijgen. Per jaar worden in Nederland ruim 500 PGD behandelingen uitgevoerd, waaruit ongeveer 100 zwangerschappen ontstaan. Bij PGD worden 1 of 2 cellen afgenomen van het 3 dagen oude 8-cellige embryo. Recent is begonnen met de trophectoderm (TE) biopsie op dag 5 of 6 na de bevruchting. Na een TE- biopsie worden alle embryo's ingevroren (middels vitrificatie = snel vriezen, voorheen langzaam vriezen), en later ontdooid voor plaatsing in de baarmoeder. Ook worden er nieuwe genetische (analyse)technieken geïntroduceerd, zoals de arraydiagnostiek en next generation sequencing (NGS). Middels NGS kunnen meerdere aandoeningen (tegelijk) worden onderzocht, zonder lange voorbereidingstijd. Bovengenoemde veranderingen in biopsiemethoden, invriesmethoden en analysetechnieken leiden tot persisterende vragen over de veiligheid van PGD. Bovendien is er nog steeds weinig bekend over de lange termijn gevolgen van PGD.

Daarnaast roepen de nieuwe analysetechnieken ethische vragen op. Het is van groot belang nieuwe technieken in de geassisteerde voortplantingsgeneeskunde tijdig te evalueren. Dit belang wordt ook door de overheid erkend (Pallas, 2015).

 

Empirische studie

Bij onderzoek van PGD-kinderen die geboren werden na de dag 3 biopsie, wat in de afgelopen 3 jaar werd uitgevoerd in Nederland, werden niet meer aangeboren afwijkingen na de geboorte gezien. Ook werd er onderzoek gedaan naar de groei, fysieke en neuropsychologische ontwikkeling van 5-jarige PGD-kinderen. Deze werden vergeleken met 2 controlegroepen: na IVF (zonder PGD) geboren kinderen en kinderen ontstaan na natuurlijk conceptie (NC) uit gezinnen met een genetische aandoening. De data worden nu geanalyseerd.

Gegevens van het Universitair Ziekenhuis Brussel laten bij PGD-kinderen niet meer aangeboren afwijkingen zien en geen afwijkingen in groei en ontwikkeling in de eerste twee jaren (Desmyttere et al , 2009; Liebaers et al., 2010).

Uit grote studies van kinderen geboren na IVF is een associatie gebleken tussen bloeddruk, glucose metabolisme, lichaamssamenstelling en endotheliale en vasculaire dysfunctie, welke mogelijk leiden tot een verhoogd cardiovasculair risico op oudere leeftijd (Ceelen et al., 2009; Scherrer et al., 2015). Dit is bij PGD-kinderen nog nooit onderzocht. Om een antwoord te krijgen op de vraag of er voor PGD-kinderen een verhoogd risico's is op de lange termijn is een langdurig vervolgonderzoek aangewezen.

Voor een betrouwbare en adequate klinische toepassing van PGD is dus naast korte termijn onderzoek ook onderzoek naar de lange termijn effecten van PGD essentieel.

 

Wij beogen (1) het cohort 5-jarigen uit te breiden, (2) een deel van hen weer op 8-jarige leeftijd te onderzoeken, (3) na te gaan of er aanwijzingen zijn voor een toekomstig verhoogd cardiovasculair risico.

Ad 1. Door het huidige cohort van 5-jarige PGD-kinderen en de 2 controlegroepen uit te breiden (van 50 naar 100 kinderen, per groep) kunnen we vragen over de gezondheid en de neuropsychologische ontwikkeling beter beantwoorden. Uit een powerberekening (outcome IQ) blijkt dat, om een verschil van 5% aan te tonen (a = 5%) bij inclusie van 100 kinderen per groep de power 94% is.

Ad 2/3. De kinderen die eerder op de leeftijd van 5 jaar in 2014/2015 zijn onderzocht, worden in 2017/2018 8 jaar. Deze groep bestaat uit 107 kinderen (39 PGD kinderen, 38 ICSI kinderen en 30 NC kinderen; aantallen tot september 2018 = einde looptijd studie). Bij de 8-jarigen worden groei, gezondheid en neuropsychologische ontwikkeling (weer) geëvalueerd, evenals de sociaal-emotionele ontwikkeling en het metabool en cardiovasculair (risico)profiel.

 

Ethische studie

Het voorgenomen ethische deelproject betreft de morele aspecten van en vragen rond nieuwe genetische technieken in het kader van embryoselectie en thematiseert drie onderscheiden vragen: 1. Hoe moet worden omgegaan met zogenoemde 'bijvangst' (vaak aangeduid als 'incidental' of 'unsolicited' findings) door nieuwe technologie in het kader van PGD, in het bijzonder arrays? 2. In hoeverre is preimplantatie genetische screening (PGS), meer in het bijzonder PGS op basis van next generation sequencing (NGS), aanvaardbaar, al dan niet in het kader van een geïndiceerde PGD en welke criteria zouden daarbij moeten gelden? 3. Welke consequenties hebben al dan niet veranderende morele kaders voor de geldende juridische kaders?

De studie omvat behalve literatuuronderzoek interviews met relevante experts en zal worden uitgevoerd met behulp van het zogenoemde 'wide reflective equilibrium' (WRE), een veel gebruikte methode voor toegepast ethisch onderzoek. Dit deelproject zal parallel plaatsvinden aan het reeds lopende (tot eind 2017 verlengde) project rond de ethiek van PGD.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website