Mobiele menu

The role of immunosuppression in non-classifiable fibrotic ILD and the development of markers that predict disease progression.

Projectomschrijving

Niet classificeerbare vormen van longfibrose geven zonder behandeling kans op overlijden. Longfibrose is een ernstige chronische aandoening waarbij te veel littekenweefsel in de longen wordt gevormd. Ondanks het substantiële aantal patiënten met deze vorm van longfibrose, is er weinig bekend over de  behandeling.

Doel

Dit project onderzoekt de rol van immunosuppressieve behandeling, waarbij de werking van het afweersysteem wordt geremd. We kijken hierbij naar het effect op ziekteprogressie en overleving.

Verwacht resultaat

De ambitie is om de behandeling van deze ernstige longziektes te verbeteren, resulterend in een vermindering van klachten en betere overleving. Daarnaast levert het onderzoek naar verwachting meer inzicht op in het ziektebeloop.

Werkwijze

In zowel een retrospectief als prospectief onderzoek wordt het effect van immunosuppressie onderzocht door het verzamelen en analyseren van gegevens over ziekteprogressie (o.a. longfuncties, biomarkers, functioneren) in zowel het St. Antonius Ziekenhuis als het UZ in Leuven.

Producten

Titel: Corticosteroids and pirfenidone treatment in asbestos exposed usual interstitial pneumonia patients
Auteur: Wiertz I.A., van Moorsel C.H., Marcel Veltkamp, Wuyts W.A, J.C. Grutters
Titel: St. Antonius wetenschapsavond 2016: Negative outcome of prednisone in possible idiopathic pulmonary fibrosis
Auteur: Ivo Wiertz; Wim Wuyts; Coline van Moorsel; Adriane D.M. Vorselaars; Matthijs ten Hoedt-Zijp; Hendrik W. van Es; Matthijs van Oosterhout; Jan Grutters
Titel: Cyclophosphamide in corticosteroid-refractory chronic hypersensitivity pneumonitis and non-classifiable interstitial lung disease
Auteur: Wiertz I.A., van Moorsel C.H. Vorselaars A.D.M., Quanjel M.J., Grutters J.C.
Titel: Cyclophosphamide in corticosteroid-refractory chronic hypersensitivity pneumonitis and non-classifiable interstitial lung disease
Auteur: Wiertz I.A., van Moorsel C.H. Vorselaars A.D.M., Quanjel M.J., Grutters J.C.
Titel: Predisposition of MUC5B rs35705950 minor allele to Rheumatoid Arthritis associated Interstitial Pneumonitis: a step forward to molecular endotyping of pulmonary fibrosis
Auteur: Joanne J. van der Vis, Yaël A. de Man, Jan C. Grutters, Coline H.M. van Moorsel
Titel: Cyclophosphamide in corticosteroid-refractory chronic hypersensitivity pneumonitis patients
Auteur: Wiertz I.A., van Moorsel C.H. Vorselaars A.D.M., Quanjel M.J., Grutters J.C
Titel: WASOG 2016: Negative outcome of prednisone in possible idiopathic pulmonary fibrosis
Auteur: Ivo Wiertz; Wim Wuyts; Coline van Moorsel; Adriane D.M. Vorselaars; Matthijs ten Hoedt-Zijp; Hendrik W. van Es; Matthijs van Oosterhout; Jan Grutters
Titel: Negative outcome of prednisone in possible idiopathic pulmonary fibrosis
Auteur: Ivo A. Wiertz, Wim Wuyts, Coline van Moorsel, Renske Vorselaars, Wouter van Es, Matthijs van Oosterhout, Jan Grutters
Titel: ERS congress 2016: Negative outcome of prednisone in possible idiopathic pulmonary fibrosis
Auteur: Ivo A. Wiertz, Wim Wuyts, Coline van Moorsel, Renske Vorselaars, Miranda Ten Hoedt-Zijp, Wouter van Es, Matthijs van Oosterhout, Jan Grutters
Titel: Longartsensymposium: “Interstitiële Longziekten”
Auteur: Ivo Wiertz; Wim Wuyts; Coline van Moorsel; Adriane D.M. Vorselaars; Hendrik W. van Es; Matthijs van Oosterhout; Jan Grutters
Titel: Predisposition of MUC5B rs35705950 minor allele to Rheumatoid Arthritis associated Interstitial Pneumonitis
Auteur: Joanne J. van der Vis, Yaël A. de Man, Jan C. Grutters, Coline H.M. van Moorsel
Titel: The common gain-of-function MUC5B promoter variant rs35705950 contributes to the risk of developing rheumatoid arthritis interstitial lung disease
Auteur: Juge P-A, Lee JS, Ebstein E, Furukawa H, Gazal S, Kannengiesser C, Tsuchiya N, Rojas Serrano J, Falfan-Valencia R, Manali E, Antoniou K, Stefanis L, Kara E, van Moorsel C-H-M, van der Vis A, Grutters JC, Wang Y, Ottaviani S, Borie R, Wemeau-Stervinou L, Wallaert B, Flipo R-M, Nunes H, Valeyre D, Boissier M-C, Saindenberg N, Marchand-Adam S, Deane K, Walts AD, Fingerlin T , Fischer A, Ryu J, Matteson EL, Niewold T, Assayag D, Gross A, Wolters PJ, Collard HR, Schwarz MI, Holers VM, Solomon J, Doyl
Titel: Corticosteroids and pirfenidone treatment in asbestos exposed usual interstitial pneumonia patients
Auteur: Wiertz I.A., van Moorsel C.H., Marcel Veltkamp, Wuyts W.A, J.C. Grutters
Titel: Cyclophosphamide in steroid refractory unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia and interstitial pneumonia with autoimmune features (IPAF)
Auteur: Wiertz, Ivo A., van Moorsel, Coline H.M., Vorselaars, Adriane D.M., Quanjel, Marian J.R., Grutters, Jan C.
Magazine: European Respiratory Journal
Link: http://erj.ersjournals.com/content/51/4/1702519
Titel: Unfavourable outcome of glucocorticoid treatment in suspected idiopathic pulmonary fibrosis
Auteur: Wiertz, Ivo A., Wuyts, Wim A., van Moorsel, Coline H.M., Vorselaars, Adriane D.M., van Es, Hendrik W., van Oosterhout, Matthijs F.M., Grutters, Jan C.
Magazine: Respirology
Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/resp.13230
Titel: 'Wees voorzichtig met prednison bij mogelijke IPF-patiënten'
Auteur: mednet redactie
Magazine: mednet
Link: http://www.mednet.nl
Titel: Loupe: “Prednison kan gevaarlijk zijn voor mogelijke IPF-patiënten”
Auteur: Ivo Wiertz, Loupe redactie
Magazine: Loopbaanvisie
Link: https://www.antoniusziekenhuis.nl/sites/default/files/loupe-1-maart-2018.pdf
Titel: Ivo Wiertz, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Poster PA3828: ‘Cyclophosphamide in steroid-refractory hypersensitivity pneumonitis and non-classifiable interstitial lung disease’.
Auteur: Wiertz I.A., van Moorsel C.H. Vorselaars A.D.M., Quanjel M.J., Grutters J.C.
Link: https://ipulmonologist.eu/news/dagelijks-videojournaal-van-de-ers-2017-milaan/

Verslagen


Eindverslag

Een van de meest ernstige complicaties van interstitiële longziekten is de vorming van longfibrose. Patiënten met longfibrose zijn ernstig benauwd bij inspanning en bij gevorderde ziekte kunnen zij door respiratoire insufficiency komen te overlijden.

Er zijn verschillende behandelingen voor longfibrose, het type behandeling is afhankelijk van de oorzaak en de exacte diagnose van de ziekte. Er zijn echter patiënten waarbij de exacte diagnose niet helemaal duidelijk is, deze patiënten tonen vaak zowel enkele kenmerken van meerdere ziektevormen. Het is dan ook onduidelijk wat de beste behandeling is voor deze niet-classificeerbare patiënten met longfibrose. Ervaring leert dat sommige NCIP patiënten baat hebben bij immunosuppressieve behandeling en anderen jhuist niet, maar hoe dat van te voren vast te stellen is is niet bekend.

Uit dit onderzoek blijkt dat patiënten met niet-klassificeerbare longfibrose goed kunnen reageren op immunosuppressieve medicatie indien ze kenmerken van inflammatoire ziekten hebben. Echter bij patiënten met niet-klassificeerbare longfibrose en aanwezigheid van kenmerken die bij IPF horen is prednison therapie geen goede keus. Binnen het St. Antonius Ziekenhuis worden deze patiënten inmiddels behandeld met anti-fibrotisch middelen die de ziekteachteruitgang kunnen remmen.

Binnen dit project over niet classificeerbare vormen van longfibrose onderzoeken wij de effecten van immunosuppressieve behandeling. We kijken hierbij naar ziekteprogressie en overleving. Middels een retrospectieve en prospectieve studie van deze patiënten onderzoeken wij onder andere de effecten van behandelingen als prednison en cyclofosfamide.

Samenvatting van de aanvraag

The development of pulmonary fibrosis in Interstitial Lung Disease (ILD) is one of the most severe complications of disease. Pulmonary fibrosis develops due to ongoing inflammatory process in the lungs, as is found in hypersensitivity pneumonitis (HP), but can also develop after repeated lung injury of unknown cause, as in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). After removal of potential triggers, HP is commonly treated with immunosuppressive agents which can results in disease remission or stabilization, making immunosuppressive therapy a possible life-saving strategy. IPF patients, however, have a medium life expectancy of just 3 years and do not respond to immunosuppression. IPF is the most severe subclass within the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP). Diagnosis of IPF and the other fibrotic ILD is based on a combination of clinical characteristics, exclusion of underlying causes or associations, radiological HRCT pattern, and when necessary histology. A significant part of fibrotic ILD patients can be diagnosed with either HP or a chronic form of IIP, such as IPF. However, in many cases, distinction remains challenging. In such cases, often co-existing patterns or a differential diagnosis including HP, non-IPF IIP, and/or IPF are found, which is commonly referred to as non-classifiable ILD and are often treated with a trial of immunosuppressive agents. In 2012 however, it was shown that a combination of immunosuppressive treatment in IPF lead to increased mortality and hospitalization, and nowadays physicians are hesitant to try immunosuppression in this group of patients (1), especially since new anti-fibrotic agents became available for patients with a diagnosis of IPF. In 2014 it was shown that IPF patients treated with new anti-fibrotic therapies pirfenidone or nintedanib have a lower lung function decline compared to placebo (2,3). In non-IPF IIP and in HP immunosuppression remains the cornerstones of therapy. In non-classifiable ILD, management is based on multidisciplinary evaluation, integrating all available information. Immunosuppression is the first choice of treatment, however, therapeutic response has never been evaluated in non-classifiable fibrotic ILD. Furthermore, markers that might help predict response to therapy have never been studied. The cause of IPF is currently unknown, but mutations in telomere maintenance genes and telomeric attrition is found in up to 40% of IPF patients and these patients are therefore postulated to suffer from telomeropathy (4). In patients with telomeropathy without lung involvement it was shown that immunosuppressive agents were harmful although results are preliminary and contradicting (5). In HP on the other, cellular characterisitics of bronchoalveolar lavage fluid are used for disease diagnostic purposes and point towards an altered immune status of the patient that can benefit from immunosuppression. Furthermore, determination of serum levels of markers that predict disease progression in IPF, might be predictive on therapeutic response. In this study we will retrospectively and prospectively analyze the effect of therapy in patients with non-classifiable ILD in comparison to patients with HP and to patients with IPF. Furthermore, we will investigate if clinical characteristics or biomarkers predict chance in lung function under therapy. In the prospective part of the study immunosuppressive dosing will be standardized and scheduled clinical follow-up for 1 year will take place. The results of this study will aid therapeutic decision making, especially in the difficult and under-investigated area of life-threatening fibrosing non-classifiable ILD. OBJECTIVE: Evaluate response to immunosuppressive therapy in non-classifiable ILD and find biomarkers that predict disease outcome. HYPOTHESIS: Immunosuppressive therapy can be successful in patients with non-classifiable ILD and clinical and laboratory markers can predict outcome. STUDY DESIGN: Observational study of a retrospective cohort and a prospective cohort. STUDY POPULATION/DATASET: Patients with non-classifiable ILD (excluding sarcoidosis and systemic disease) compared to patients with HP and IPF. Clinical and biomarker data. INTERVENTION: No intervention. OUTCOME MEASURES: Mortality and disease progression. SAMPLE SIZE: Retrospective: estimation 1000 patients with the investigated diagnoses, among which 350 with non-classifiable disease. Prospective: it is estimated that a total of 256 patients will be included in two years time, among which 89 patients with non-classifiable disease. DATA ANALYSIS: multivariate Cox and logistic regression to identify independent clinical and biomarker predictors of mortality and disease progression in non-classifiable ILD patients. Linear mixed model to calculate treatment effects on pulmonary functions over time for non-classifiable ILD patients. COLLABORATION/CONNECTION: Prof Wuyts, ILD unit Leuven Universtity Hospital

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
842002003
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2015
2020
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. C.H.M. van Moorsel
Verantwoordelijke organisatie:
St. Antonius Ziekenhuis