Stimulation of TNFR2 as effective therapeutic for Alzheimer's disease
Projectomschrijving
Kan de activatie van de receptor TNFR2 de ziekte van Alzheimer remmen?
Achtergrond
Hoewel er zeer intensief onderzoek wordt gedaan naar de ziekte van Alzheimer, is er op dit moment nog geen behandeling. Uit eerder onderzoek blijkt dat Tumor Necrose Factor alfa (TNFα), een eiwit dat in ons lichaam door cellen van het afweersysteem wordt gemaakt, een belangrijke rol speelt in het ontstaan van Alzheimer. Mensen met de ziekte maken namelijk te veel van deze eiwitten aan waardoor de ontstekingsreactie in de hersenen uit de hand loopt. Twee receptoren van TNFα blijken hier een rol in te spelen: TNFR1 en TNFR2. Ze hebben een tegengesteld effect. Activering van TNFR1 leidt tot het afsterven van hersencellen en versterkt ontstekingen, terwijl activering van TNFR2 deze effecten remt en leidt tot overleving van hersencellen.
Doel
Het doel van dit project was om aan te tonen dat activatie van TNFR2 de ziekte van Alzheimer kan remmen.
Resultaten
We hebben aangetoond dat activatie van TNFR2 zorgt voor een vermindering in schadelijke plakken Amyloideiwit en verbetering van cognitieve functies (zoals ruimtelijke geheugen); onafhankelijk of deze stof systemisch of direct in het hersenen toegediend was.
Toekomstig onderzoek
We willen nu verder de onderliggende mechanismes van de beschermende werking van TNFR2 en de bloed-hersenbarrière penetratie gaan onderzoeken. Dit zou kunnen leiden tot een veelbelovend nieuw medicijn. Ook willen we ontdekken of het eiwit Lipocaline 2 de effectiviteit van de behandeling zou kunnen voorspellen of aantonen.
Bekijk de video van dit project
Stimuleren van het immuunsysteem bij dementie | Kijkje achter de schermen bij dementieonderzoek #2
Producten
Auteur: Doortje W. Dekensa, Peter P. De Deyna, Friederike Sap, Ulrich L.M. Eisel, Petrus J.W. Naudé
Magazine: Neurochemistry International
Auteur: Dekens, Doortje W., Naudé, Petrus J. W., Keijser, Jan N., Boerema, Ate S., De Deyn, Peter P., Eisel, Ulrich L. M.
Magazine: Journal of Neuroinflammation
Auteur: Natalia Ortí-Casañ, Yingying Wu, Petrus J. W. Naudé, Peter P. De Deyn, Inge S. Zuhorn and Ulrich L. M. Eisel
Magazine: Frontiers in Neuroscience
Auteur: Havekes, Robbert, Heckman, Pim R.A., Wams, Emma J., Stasiukonyte, Neringa, Meerlo, Peter, Eisel, Ulrich L.M.
Magazine: Cell signalling
Auteur: Pegoretti, Valentina, Baron, Wia, Laman, Jon D., Eisel, Ulrich L. M.
Magazine: Frontiers in Immunology
Auteur: Fischer, Roman, Padutsch, Tanja, Bracchi-Ricard, Valerie, Murphy, Kayla L., Martinez, George.F., Delguercio, Niky, Elmer, Nicholas, Sendetski, Maksim, Diem, Ricarda, Eisel, Ulrich L.M., Smeyne, Richard J., Kontermann, Roland E., Pfizenmaier, Klaus, Bethea, John R.
Magazine: Brain, Behavior, and Immunity
Link: https://www-sciencedirect-com.proxy-ub.rug.nl/science/article/pii/
Auteur: Natalia Ortí-Casañ, Inge S. Zuhorn, Petrus J. W. Naudé, Peter P. De Dey, Pauline E. M. van Schaik, Harald Wajant, and Ulrich L. M. Eisel
Magazine: Proceedings of the National Academy of Sciences USA
Link: https://doi.org/10.1073/pnas.2201137119
Verslagen
Samenvatting van de aanvraag
Despite intensive research, no effective therapeutic interventions for Alzheimer’s disease (AD) are currently available. Evidence from human and animal studies convincingly show that deregulated tumor necrosis factor-a (TNF-a) signaling play a functional part in the etiology of AD because it is involved in the initiation of several pathways involved in its pathophysiology. TNF-a induces various cellular responses through its interaction via its two receptors, TNF receptor type I (TNFR1) and TNF receptor type II (TNFR2). TNF-a is classically known to exert pro-apoptotic functions via TNFR1. On the contrary, more recent evidence clearly indicates that TNF-a in the brain induces cell survival and cellular proliferation via its TNFR2. This project will validate the treatment efficacy of specific stimulation of TNFR2 for AD. This project is founded on extensive and strong evidence from our research consortium. A major strength of this project is the utilization of a humanized TNFR2 mouse model with AD-associated amyloid beta neuropathology. Moreover, this research will evaluate Lipocalin 2, a downstream product of TNF-a signaling, as prognostic marker for effective treatment outcomes. Positive outcomes from testing human specific compounds in this humanized animal model can subsequently allow direct testing in clinical studies.