Mobiele menu

PHOlambanRElatedCArdiomyopathySTudy-intervention - PHORECAST-intervention

Projectomschrijving

Samenvatting na afronding

Een van de oorzaken van hartfalen is ´cardiomyopathie´, oftewel ziekte van de hartspier. In Nederland zijn tenminste 100 families waarbij de cardiomyopathie wordt veroorzaakt door een mutatie in het fosfolamban-gen (PLN R14del-mutatie) waardoor de calciumhuishouding in de hartspiercel verstoord raakt. Door DNA-onderzoek kunnen dragers van de mutatie in een vroeg stadium (presymptomatisch) worden geïdentificeerd. In principe is het hierdoor mogelijk ook in een vroeg stadium van de ziekte een behandeling te starten om te voorkomen dat de patiënten klachten van hartfalen en ritmestoornissen ontwikkelen.

Resultaten

In dit project is de werkzaamheid onderzocht van het geneesmiddel eplerenone bij een groep van 84 presymptomatische dragers van de mutatie in het fosfolamban-gen. De keus voor eplerenone werd gemaakt aangezien het bindweefselvorming tegengaat en verbindweefseling een vroeg kenmerk is van de cardiomyopathie. Het betrof een gerandomiseerd onderzoek waarbij de helft van de proefpersonen gedurende 3 jaar 50 mg eplerenone 1x daags heeft geslikt. Gekeken is of er na deze 3 jaar verschil was in progressie van de onderliggende ziekte tussen de 2 groepen, de groep met de eplerenone en de groep zonder behandeling (controlegroep).
Daarbij is vooral gekeken naar afwijkingen op de MRI van het hart (volumina en functie van linker- en rechter hartkamer en tekenen van verbindweefseling), alsook hartritmestoornissen. Helaas waren er na de 3 jaar geen significante verschillen te zien tussen de 2 groepen. Dit kan samenhangen met het sowieso trage ziekteverloop. In de controlegroep was er namelijk ook nauwelijks progressie van de afwijkingen.
De conclusie van het project is dat geen gunstig effect kon worden aangetoond van eplerenone op het onderliggende ziekteproces bij presymptomatische dragers van de PLN R14del-mutatie.

Samenvatting bij start

Eén van de oorzaken van hartfalen is ´cardiomyopathie´, waarbij de hartspier zelf niet goed functioneert. Soms wordt cardiomyopathie veroorzaakt door een erfelijke aanleg en komt de aandoening familiair voor. In Nederland zijn tenminste 100 families waarbij de cardiomyopathie wordt veroorzaakt door een mutatie in het fosfolamban-gen waardoor de calciumhuishouding in de hartspiercel verstoord raakt. Door DNA-onderzoek kunnen dragers van de mutatie in een vroeg stadium worden geïdentificeerd hetgeen in principe de mogelijkheid biedt ook in een vroeg stadium van de ziekte een behandeling in te stellen om te voorkomen dat de patiënten klachten van hartfalen (of ritmestoornissen) ontwikkelen.

Onderzoek

In dit project wordt de werkzaamheid onderzocht van eplerenone bij een groep van 150 presymptomatische dragers van de mutatie in het fosfolamban-gen. De keus voor eplerenone is gemaakt aangezien het bindweefselvorming tegengaat, hetgeen een vroeg kenmerk is van de cardiomyopathie.   

Producten

Titel: Rationale and design of the PHOspholamban RElated CArdiomyopathy intervention STudy (i-PHORECAST)
Auteur: te Rijdt WP, Hoorntje ET, de Brouwer R, Oomen A, Amin A, van der Heijden JF, Karper JC, Westenbrink WD, Silljé HHW, te Riele ASJM, Wiesfeld ACP, van Gelder IC, Willems TP, van der Zwaag PA,van Tintelen JP, Hillege H, Tan HJ, van Veldhuisen DJ, Asselbergs FW, de Boer RA, Wilde AAM, van den Berg MP.
Magazine: Netherlands Heart Journal
Titel: Phopholamban p.Arg14del cardiomyopathy
Auteur: WP te Rijdt

Verslagen


Eindverslag

Eén van de oorzaken van hartfalen is ´cardiomyopathie´. In Nederland zijn tenminste 100 families waarbij de cardiomyopathie wordt veroorzaakt door een mutatie in het fosfolamban-gen (PLN R14del-mutatie) waardoor de calciumhuishouding in de hartspiercel verstoord raakt. Door DNA-onderzoek kunnen dragers van de mutatie in een vroeg stadium (presymptomatisch) worden geïdentificeerd hetgeen in principe de mogelijkheid biedt ook in een vroeg stadium van de ziekte een behandeling in te stellen om te voorkomen dat de patiënten klachten van hartfalen en ritmestoornissen ontwikkelen. In dit project is de werkzaamheid onderzocht van het geneesmiddel eplerenone bij een groep van 84 presymptomatische dragers van de mutatie in het fosfolamban-gen. De keus voor eplerenone werd gemaakt aangezien het bindweefselvorming tegengaat en verbindweefseling een vroeg kenmerk is van de cardiomyopathie. Het betrof een gerandomiseerd onderzoek waarbij de helft van de proefpersonen gedurende 3 jaar eplerenone 50 mg 1x daags heeft geslikt. Gekeken is of er na deze 3 jaar verschil was in progressie van de onderliggende ziekte tussen de 2 groepen, de groep met de eplerenone en de groep zonder behandeling (controle groep). Daarbij is vooral gekeken naar afwijkingen op de MRI van het hart (volumina en functie van linker- en rechter hartkamer en tekenen van verbindweefseling), alsook hartritmestoornissen. Helaas waren er na de 3 jaar geen significante verschillen te zien tussen de 2 groepen, hetgeen wellicht samenhangt met de sowieso trage ziektebeloop. In de controlegroep was er namelijk nauwelijks progressie van de afwijkingen. De conclusie van het project is dat we geen gunstig effect konden aantonen van eplerenone op het onderliggende ziekteproces bij presymptomatische dragers van de PLN R14del-mutatie.

Samenvatting van de aanvraag

Among various causes, arrhythmogenic cardiomyopathy (AC) constitutes an important cause of heart failure and sudden death. We have recently shown that in the Netherlands approximately 15% of cases with AC are due a single (founder) mutation in the gene encoding phospholamban (PLN R14del). The natural course of the disease is age-related; after a presymptomatic phase of variable length, many PLN R14del-carriers progress to overt disease. Based on a PLN R14del mouse-model and MRI data in presymptomatic human PLN R14del carriers, cardiac fibrosis appears to be an early manifestation of disease. Eplerenone is an mineralocorticoid-receptor blocking agent with strong antifibrotic effects and has a class I indication in patients with systolic heart failure in general, including mild heart failure (NYHA class II). Along with a beneficial effect of left ventricular function, it reduces the incidence of atrial fibrillation, ventricular tachyarrythmias and sudden death in patients with heart failure. The objective of the study is to show that treatment of presymptomatic PLN R14del-carriers with eplerenone reduces disease progression and postpones onset of overt AC. The study design is a multicenter (UMCG, AMC, UMCU, Antonius Hospital Sneek), prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. All presymptomatic PLN Rdel14-carriers aged 18-75 years are eligible for the study. Subjects with overt AC (e.g. left ventricular ejection fraction <.45 and ventricular arrhythmias) will be excluded. 2x75 subjects will be included in the study; subjects will be randomly assigned to eplerenone 50 mg once daily or matching placebo. The duration of the study is 3 years. The primary endpoint is a composite of several components reflecting disease progression: LV and RV volumes and ejection fractions, late enhancement (all assessed by MRI), QRS voltage and ventricular arrhythmias. A secondary endpoint is the effect of eplerenone on serum biomarkers of fibrosis. All endpoints will be adjudicated by a blinded adjudication committee. The MRI's will be analyzed in a core lab (VU Medical Center). We expect that treatment with eplerenone will postpone onset of overt disease, thus preventing arrhythmias, heart failure and sudden death. In case eplerenone indeed proves to be beneficial, eplerenone will be prescribed to all PLN R14del-carriers in the Netherlands (currently >500, with additional carriers being identified every week). Of note, the prevalence of the mutation was recently found to be as high as approximately 0.1% in the general population in the Northern part of the Netherlands. Moreover, PLN R14del has meanwhile been identified in several European countries and the USA, implying that it is probably a fairly common variant. The broader implication for the general clinical practice is that AC due to PLN Rdel14 is an interesting model for heart failure complicated by ventricular arrhythmias in general, and it would thus be highly relevant to show a beneficial effect of antifibrotic treatment in PLN R14del-carriers since this might have implications for the treatment of other patients with heart failure and arrhythmias.

Kenmerken

Projectnummer:
836011002
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2013
2021
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. M.P. van den Berg
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Groningen