Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Organoids, ook wel mini-organen, zijn driedimensionale klompjes cellen die in het laboratorium gekweekt kunnen worden uit menselijk weefsel. Het Wilhelmina Kinderziekenhuis (WKZ) bereidt samen met het Hubrecht Instituut een first-in-human (FIH) lever organoid studie voor, waarbij lever organoids getransplanteerd zullen worden bij patiënten met een lever gebonden stofwisselingsziekte. Het opzetten van een dergelijke FIH studie gaat gepaard met ethische uitdagingen.

 

In dit project onderzochten de onderzoekers hoe een FIH lever organoid studie op een ethisch verantwoorde manier opgezet kan worden, waarbij het perspectief van patiënten met stofwisselingsziekten is meegenomen. Alhoewel lever organoid transplantatie veelbelovend is, moet er eerst meer preklinisch onderzoek naar veiligheid en effectiviteit gedaan worden.

 

De onderzoekers maken de volgende aanbevelingen voor het ontwerp en de lancering van een FIH lever organoid studie: (1) maak een weloverwogen stap van dier naar mens, (2) laat het omgaan met onzekere risico’s en baten centraal staan, (3) onderzoek veiligheid en effectiviteit, (4) behandel patiënten als partners, en (5) wees interdisciplinair. Voortdurende co-productie van organoid transplantatie samen met ethici, onderzoekers, artsen, en patiënten is van groot belang om de technologie op een verantwoorde manier van het laboratorium naar patiënten en de maatschappij te brengen.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

We hebben de ethiek van een first-in-human organoid trial bestudeerd, dat wil zeggen dat (lever) organoids voor het eerst getransplanteerd worden naar de mens. Op hoofdlijnen zijn dit de vijf belangrijkst resultaten.

 

1. Om de voorkeuren van (vertegenwoordigers) van patienten met metabole leverziekten en gezonde leken mbt het opzetten van first-in-human klinische trials van lever organoids in kaart te brengen hebben we drie semi-gestructureerde kwalitatieve focusgroepen georganiseerd. De deelnemers brachten belangrijke ervaringskennis in over ethische discussies over deelnemerselectie en de risico-baten balans. De deelnemers formuleerden voorwaarden voor deelname in een first-in-human lever organoid trial. Ze benadrukken het belang van het behandelen van de patiënt als partner in de opzet, inclusie en uitvoer van klinische trials.

 

2. Een definitieve evaluatie van de risico's, onzekerheden, voordelen en maatschappelijke waarde van een first-in-human organoid trial kan alleen gedaan worden als er meer preklinische data bekend zijn en wanneer er meer bekend is over de opzet van de trial. Zo ver is het nu nog niet. Omdat de belangrijkste ethische uitdaging bij het opstellen van een risico-baten afweging ligt in het omgaan met onzekerheden, hebben we een nieuwe benadering gevolgd die zich richt op een systematische analyse van ambivalentie en klinische belofte.

 

3. We doen de volgende aanbevelingen mbt de opzet van een first-in-human organoid transplantatie. Ten eerste, om de kans op directe medische voordelen voor de proefpersoon van een first-in-human organoid trial te verhogen stellen we een gecombineerde veiligheid/effectiviteit trial voor. Ten tweede stellen we verschillende maatregelen voor om de risico's voor de proefpersoon te verminderen.

 

4. Aangezien metabole leverziekten met name voorkomen bij kinderen hebben we bestudeerd of het ethisch te verdedigen is om kinderen te includeren in de eerste organoid transplantatie. Op voorwaarde dat er redelijkerwijs voordelen voor de minderjarige deelnemer te verwachten zijn die gebaseerd is op grondig preklinisch onderzoek, concluderen we dat het ethisch verantwoord is om kinderen te includeren. We formuleren nog drie aanvullende voorwaarden, in aanvulling op de gebruikelijke vereisten van de onderzoeksethiek.

 

5. We identificeren verschillende uitdagingen bij het verkrijgen van een valide geïnformeerde toestemming bij een first-in-human organoid transplantatie. Om hier ethisch verantwoord mee om te gaan hebben we een aantal aanbevelingen ontwikkeld, waaronder het niet langer beschouwen van de geïnformeerde toestemming als een eenmalige checklist of contract, maar als een echte dialoog met de proefpersoon. Uit onze focusgroepen kwam dat patiënten, ook als ze minderjarig zijn, actiever als partner betrokken willen worden bij een dergelijke spannende studie.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Organoids, ook wel mini-organen, zijn driedimensionale klompjes cellen die in het laboratorium gekweekt kunnen worden uit menselijk weefsel. Ze kunnen op veel verschillende manier toegepast worden in onderzoek en zorg. Eén van de toekomstige beloftes is organoid transplantatie. Het Wilhelmina Kinderziekenhuis (WKZ) bereidt met het Hubrecht Instituut een studie voor, waarbij lever organoids voor het eerst getransplanteerd zullen worden bij patiënten met een stofwisselingsziekte. In dit project kijken de onderzoekers hoe een dergelijke first-in-human organoid studie op een ethisch verantwoorde manier opgezet en uitgevoerd kan worden. Hierbij worden de behoeftes, meningen en voorkeuren van patiënten met stofwisselingsziekten meegenomen in de ethische afweging. Het uiteindelijke doel is om richtlijnen op te zetten die zowel in het Engels als in het Nederlands gepubliceerd zullen worden.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Vooralsnog hebben de onderzoekers aan drie thema’s gewerkt.

Ten eerste zijn de ethische vragen van organoid biobanking in kaart gebracht. Het wetenschappelijk onderzoek met organoids vindt plaats met organoids die opgeslagen zijn in een zogenaamde ‘levende biobank’. Het doneren, opslaan en gebruik van organoids brengt ethische vraagstukken met zich mee ten aanzien van (1) de juridische en morele status van organoids, (2) het toestemmingsvereiste, (3) het ontstaan van gemengde biobankmodellen en (4) klinisch gebruik van organoids. De resultaten zijn gepubliceerd in een internationaal wetenschappelijk tijdschrift (Boers S.N., Van Delden J.J.M., Clevers H., and Bredenoord A.L. (2017) Organoid technology: Identifying the ethics. EMBO Reports 17, 938-941).

Ten tweede hebben we in kaart gebracht wat een geschikte proefpersonengroep zou zijn voor de allereerste lever organoid transplantatie. Met name bestuderen we of het ethisch verdedigbaar, of wellicht zelfs beter, is om kinderen te includeren omdat er juist bij kinderen de risico’s mogelijk in verhouding staan tot het therapeutische effect. We werken momenteel aan een internationale wetenschappelijke publicatie.

Ten derde zijn we bezig met de voorbereiding van de focusgroepen. We organiseren in samenwerking met de patiëntenvereniging VKS drie focusgroepen waarin we de behoeftes, meningen en voorkeuren van patiënten met leveraandoeningen ten aanzien van de ethiek van organoid transplantatie in kaart willen brengen. Deze focusgroepen zullen in het voorjaar van 2017 uitgevoerd worden.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Recent developments in regenerative medicine and stem cell research made it possible to grow mini-organs in culture called organoids. Organoids form complex three-dimensional structures in vitro that closely resemble the architecture and function of real-life human tissues. Currently, human organoids can be established for a wide variety of organs including gut, kidney, pancreas, liver, brain, and retina, among others. Within regenerative medicine, organoids might be used for repairing and eventually replacing damaged organs.

Clinical trials using organoids for clinical transplantation are a key step to move this field forward. The Wilhelmina Children’s Hospital (WKZ) and the Hubrecht Institute are preparing a first-in-human study entitled the Liver Organoid Trial, aimed at providing evidence for safety and efficacy of liver organoid transplantations for (pediatric) patients suffering from inherited metabolic diseases, e.g. Glycogen Storage Disease type I, Urea Cycle Disorders and Criggler Najjar Syndrome.

Inherited metabolic diseases affect around 1/900 live births. Many of these diseases are caused by the deficiency of a single protein and in general, this protein is expressed in the liver. Liver transplantation can improve outcome, but is associated with several serious complications and the shortage of donors remains a major obstacle. Recently, the Lgr5+ liver stem cell was discovered by members of our project group. They showed that human Lgr5+ liver stem cells can be expanded as organoids. Clinical transplantation of liver organoids would revolutionize the prospects for patients with liver disease, because these cells can be expanded both in vitro and in vivo and thus represent a readily available and lasting hepatocyte source, not competing with donor livers. The Liver Organoid Trial would be the world’s first clinical transplantation based on organoid technology.

Conducting clinical trials, from first-in-human studies to larger randomized controlled trials, is essential for collection of adequate evidence on the (longterm) safety and efficacy of novel interventions. However, the design and launch is scientifically and ethically challenging, particularly in the field of regenerative medicine. First-in-human trials are ethically challenging by nature, particularly because the needed evidence to reliably predict risk and benefit is missing. Moreover, regenerative medicine interventions, among which organoids and stem cells, are different from traditional pharmaceuticals in several ways. Factors include the availability of little (pre)clinical knowledge, the complexity and potentially long-term impact of organoids, the invasiveness of the procedure, the unexpected effects of stem cells and the new aim of regeneration in vivo.

Ethics parallel research is needed to discuss the interwoven scientific and ethical challenges involved in the translation of this technology into patients and society. In this proposal we will examine the ethics of early phase liver organoid trials and propose ethical guidelines for the design and launch of early phase trials, taking into account the needs, opinions and preferences of liver disease patients. This will be done in a multidisciplinary project group, by means of empirical research and ethical analysis. First, we will assess the needs, opinions and preferences of (representatives of) patients with liver disease regarding both hard and soft impacts of organoid transplantation. Second, we will ethically assess the expected risks, uncertainties, benefits and social value of early phase liver organoid transplantation. Thirdly, we will ethically evaluate trial designs for early phase liver organoid transplantation. Fourthly, we will ethically evaluate models of participant selection for early phase liver organoid transplantation. Fifthly, we will examine the ingredients for an adequate informed consent (and where appropriate assent) policy for liver organoid transplantation. The results of our study will not only have an immediate impact on the expected Liver Organoid Trial but also on other complex translational trials in the field of regenerative medicine.

This proposal concerns an innovative, proactive and interdisciplinary medical ethics project. It is innovative because the moral justification of early-phase organoid trials has not been addressed yet. It is proactive because it concerns a very timely analysis of a cutting-edge field of science: no organoid-based clinical trials have been launched as of yet. Finally, it is interdisciplinary because we will make use of methods and insights from a variety of disciplines, including theoretical ethics, (bio)medical sciences, the social sciences and the patient perspective. All relevant and necessary partners are on board in this project, including patients, clinicians, basic researchers and ethicists, for a safe and ethically sound clinical implementation of the revolutionizing organoid technology.

 

 

 

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website