Mobiele menu

Consequences of early-life antibiotic exposure on antimicrobial gene selection: what regimen causes least harm?

Projectomschrijving

De samenstelling van darmbacteriën is bij kinderen nog volop in ontwikkeling en daarom kwetsbaar voor verstoringen door antibiotica. De hypothese van de onderzoekers was dat antibiotica toegediend op jonge leeftijd belangrijke gevolgen kan hebben voor:

1) de gezonde samenstelling van darmbacteriën en
2) op de ontwikkeling van antibioticaresistentie.

Om dit te bestuderen volgden de onderzoekers een grote groep kinderen die in hun eerste levensweek antibiotica kregen vanwege een (verdenking op een) infectie. Deze kinderen kregen willekeurig 1 van de 3 in Nederland meest voorkomende antibioticacombinaties voorgeschreven. In het eerste levensjaar werd regelmatig poep van deze kinderen verzameld. De onderzoekers vergeleken de bacteriën en resistentiegenen aanwezig in de poep met die van gezonde kinderen.

De eerste resultaten laten zien dat de kinderen die in hun eerste levensweek antibiotica kregen hierna een fors lagere diversiteit aan darmbacteriën hadden dan de gezonde kinderen. Daarnaast leidde antibioticabehandeling tot veranderingen in de algehele darmbacteriesamenstelling, waaronder voor zuigelingen essentiële bacteriën, welke nog zichtbaar waren bij de leeftijd van 1 jaar. Verder vonden de onderzoekers dat de met antibiotica behandelde kinderen gedurende hun eerste levensjaar een grotere variatie van antibioticaresistentie genen met zich meedroegen. Er werden ook subtiele verschillen in effecten tussen de verschillende antibioticacombinaties gevonden.

Deze informatie helpt artsen om de juiste antibiotica te kunnen blijven voorschrijven aan de allerjongste patiënten.

Producten

Titel: A randomized controlled trial studying the effects of early life antibiotics on the developing infant gut microbiota and resistome: results from the ZEBRA study
Auteur: M Reyman, MA van Houten, RL Watson, WJ de Waal, W van Schaik, EAM Sanders, D Bogaert
Titel: Wat leert babypoep ons over de keerzijde van antibiotica?
Auteur: M Reyman, MA van Houten, RL Watson, WJ de Waal, W van Schaik, EAM Sanders, D Bogaert

Verslagen


Eindverslag

Antimicrobiële resistentie (AMR) is wereldwijd een snel toenemend probleem waarbij het steeds vaker voorkomt dat een behandeling met antibiotica mislukt. Antibioticadruk kan de samenstelling van het menselijk microbioom verstoren en hierin leiden tot een selectie van AMR genen. Met name het ontwikkelende microbioom van pasgeborenen is kwetsbaar voor verstoringen door antibiotica. Onze hypothese was dat antibioticagebruik bij pasgeborenen zal leiden tot de selectie van AMR genen en tot uitgroei van resistente bacteriën binnen hun microbioom met lange termijn gevolgen voor de samenstelling van het microbioom en het reservoir van AMR genen. Het doel van deze studie was om de korte en lange termijneffecten te onderzoeken van breedspectrum antibioticabehandeling bij pasgeborenen op de samenstelling en ontwikkeling van het microbioom, de AMR gen selectie en AMR gen persistentie. Om dit te onderzoeken, hebben wij een gerandomiseerde prospectieve cohort studie uitgevoerd onder 147 vaginaal of per keizersnede geboren kinderen die antibiotisch behandeld moesten worden vanwege een (verdenking op een) neonatale infectie. Deze kinderen werden gerandomiseerd in 3 groepen, waarbij elke groep een van de drie in Nederland meest voorkomende antibioticabehandelingen kreeg, namelijk: amoxicilline + cefotaxim, Augmentin + gentamicine of penicilline + gentamicine. Een gezonde groep kinderen die geen antibiotica kreeg in de eerste levensweek diende als controle. Ontlasting monsters werden verzameld voor start van de antibiotica, direct na het stoppen van de behandeling en op het moment dat de kinderen 1, 4 en 12 maanden oud waren. Middels 16S rRNA gen sequencing van de bacteriële DNA in de ontlasting monsters werd het darmmicrobioom gekarakteriseerd. De aanwezigheid van een klinisch relevant panel van 31 AMR genen werd gescreend met behulp van microfluidics technologie welke werd gevalideerd middels whole genome shotgun sequencing.

Samenvatting van de aanvraag

Multidrug-resistant bacteria are becoming more prevalent and hamper antibiotic treatment options. Antibiotic pressure has shown to induce selection of antimicrobial resistance (AMR) genes within the human microbiome. Especially the developing microbiome of neonates is prone to antibiotic perturbation. Therefore, we hypothesize that antibiotic use in neonates will cause significant selection of AMR genes and outgrowth of resistant microbes within the human microbiome with long-term consequences for microbiome composition and the reservoir of AMR genes within the child’s microbiome. The aim of this study is to investigate the short-term and long-term effects of treatment with broad-spectrum antibiotics in neonates on microbiome composition and development, AMR gene selection and AMR gene persistence. To study this, we will execute a randomised prospective cohort study with 4 groups of 40 children each to study the effects of antibiotic treatment on microbiome composition and development, AMR gene selection and AMR gene persistence. Three groups of 40 children represent infants treated with each of three commonly used antibiotic regimens for suspected neonatal infections (amoxicillin/gentamicin, augmentin/gentamicin and amoxicillin/cefotaxime) and 1 control group of infants without antibiotic treatment within the first week of life. We will determine microbiome composition by 16S-based microbial profiling in all consecutive samples of all children obtained before, during and following antibiotic treatment until the children are 5 years of age. Moreover, we will study the microbial gene reservoir including AMR genes by metagenomic sequencing in all children at two timepoints, i.e. before and directly following antibiotic treatment. The identified AMR genes will be studied in all children at all remaining timepoints by targeted qPCR, to follow the duration and persistence of these genes over time. We expect to generate insights into extend and duration of microbial perturbations, AMR gene selection and persistence upon neonatal broad-spectrum antibiotic treatment. Moreover, we expect to identify the antibiotic regimen with least impact on microbiome perturbation and AMR gene selection. Since suspected neonatal infections requiring broad-spectrum antibiotic treatment are very common (approx. 10% of all newborns), and do not make any distinction between gender, race or socio-economic status, potential side-effects on microbiome development and AMR gene selection and persistence will have significant impact on society in general. Better insight into those side effects will directly help us to tailor therapy to reduce those side effects in early life and optimize chances for a healthy microbiome development for those children over time. Because of the extend of antibiotic use in early life, tailoring therapy to reduce AMR gene selection and persistence may have major effects on community-wide spread of AMR genes as well. Therefore, the potential impact of this study is expected to be high.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
205300001
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2014
2018
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. M.A. van Houten
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Utrecht