Mobiele menu

Treatment of patients with Fabry disease with agalsidase alfa and agalsidase beta: phenotypic diversity necessitates the development of individualized treatment guidelines.

Projectomschrijving

Samenvatting na afronding

Dit project had als doelstelling het doelmatig gebruik van enzymtherapie voor patiënten met de ziekte van Fabry verder te verbeteren.

Methode

Door middel van een internationale samenwerking tussen drie expertisecentra is een onafhankelijke database opgezet met klinische en biochemische gegevens van bijna 600 Fabry-patiënten.

Resultaten

Enzymtherapie heeft het meeste effect bij jonge, ernstig aangedane mannelijke patiënten. Opvallend is dat ernstige nierschade vrijwel niet voorkomt bij niet-klassieke patiënten en
vrouwen. Deze patiënten kunnen wel baat hebben bij enzymtherapie als er duidelijke tekenen zijn van de ziekte, bijvoorbeeld in het hart, en er nog herstel mogelijk is.
Ook is het van belang om andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten goed te behandelen. Agalsidase beta heeft een veel beter effect op afname van de stapeling van schadelijke stoffen dan agalsidase alfa, ondanks dat er vaker antistoffen worden gemaakt. Dat effect is minder duidelijk op de symptomen, waarschijnlijk doordat het opruimen van de stapeling niet altijd het proces van achteruitgang meer kan remmen. Concluderend kan gesteld worden dat per patiënt een heel zorgvuldige afweging gemaakt moet worden of enzymtherapie zinvol is.

Samenvatting bij start

Dit project beoogt het doelmatig gebruik van enzymtherapie voor patiënten met de ziekte van Fabry verder te verbeteren. Aanleiding
De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke stapelingsziekte. In Nederland zijn er ongeveer 150 patiënten. Door stapeling van vetachtige stoffen in vaatwand, nier en hart ontstaat schade aan organen. Sommige patiënten komen aan de dialyse, krijgen een herseninfarct of hebben hartklachten. De ziekte is X-gebonden, wat betekent dat mannen vaak ernstiger ziek zijn dan vrouwen. Maar ook binnen die groepen is er variatie. Enzymtherapie is duur en blijkt niet voor iedereen even effectief. Het is echter nog niet duidelijk wie het meeste profiteert van behandeling. Onderzoek
Met eerder door ZonMw gesubsideerd onderzoek is een model van de ziekte ontwikkeld. Door samenvoegen van gegevens uit centra in Nederland, Duitsland en Engeland kunnen subgroepen van patiënten verder onderzocht worden. Dit moet leiden tot meer geïndividualiseerde richtlijnen voor behandeling met enzymtherapie.
 

In de media

Meer dan alleen maar liefdewerk: ZonMw Parels voor onderzoek zeldzame ziekten  (Mediator 29, jun 2018)

Producten

Titel: Characterization of classical and non-classical Fabry disease: a large multicenter cohort study
Auteur: M. Arends, C. Wanner, D.Hughes, A. Mehta, D. Oder, O.T. Watkinson, P.M. Elliott, G.E. Linthorst, F.A. Wijburg, M. Biegstraaten, C.E. Hollak
Titel: Natural course of classical and non-classical Fabry disease: a large multicenter cohort study
Auteur: M. Arends, C. Wanner, D.Hughes, A. Mehta, D. Oder, O.T. Watkinson, P.M. Elliott, G.E. Linthorst, F.A. Wijburg, M. Biegstraaten, C.E. Hollak
Titel: Consensus recommendations on initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease
Titel: Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature
Auteur: Maarten Arends, Carla E. M. Hollak and Marieke Biegstraaten
Magazine: Orphanet Journal of Rare Diseases
Titel: Characterization of Classical and Nonclassical Fabry Disease: A Multicenter Study
Auteur: Arends, M., Wanner, C., Hughes, D., Mehta, A., Oder, D., Watkinson, O. T., Elliott, P. M., Linthorst, G. E., Wijburg, F. A., Biegstraaten, M., Hollak, C. E.
Magazine: Journal of the American Society of Nephrology
Titel: Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document
Auteur: Marieke Biegstraaten, Reynir Arngrímsson, Frederic Barbey, Lut Boks, Franco Cecchi, Patrick B Deegan, Ulla Feldt-Rasmussen, Tarekegn Geberhiwot, Dominique P Germain, Chris Hendriksz, Derralynn A Hughes, Ilkka Kantola, Nesrin Karabul, Christine Lavery, Gabor E Linthorst, Atul Mehta, Erica van de Mheen, João P Oliveira, Rossella Parini, Uma Ramaswami, Michael Rudnickil, Andreas Serra, Claudia Sommer, Gere Sunder-Plassmann, Einar Svarstad, Annelies Sweeb, Wim Terryn, Anna Tylki-Szymanska, Camilla
Magazine: Orphanet Journal of Rare Diseases
Titel: Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature
Auteur: Maarten Arends, Carla E. M. Hollak and Marieke Biegstraaten
Titel: Favourable effect of early versus late start of enzyme replacement therapy on plasma globotriaosylsphingosine levels in men with classical Fabry disease
Auteur: Arends, Maarten, Wijburg, Frits A., Wanner, Christoph, Vaz, Frédéric M., van Kuilenburg, André B.P., Hughes, Derralynn A., Biegstraaten, Marieke, Mehta, Atul, Hollak, Carla E.M., Langeveld, Mirjam
Magazine: Molecular Genetics and Metabolism

Verslagen


Eindverslag

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Door een defect in het enzym alpha galactosidase A worden bepaalde vetachtige stoffen niet goed afgebroken. Door stapeling van deze stoffen ontstaat schade in verschillende orgaansystemen. Neuropathische pijn in handen en voeten op kinderleeftijd is karakteristiek voor de ziekte van Fabry. Later in het leven ontwikkelen patiënten nierfunctiestoornissen, verdikking van de hartspier, hartritmestoornissen en herseninfarcten. De ziekte van Fabry kent zowel met als zonder behandeling een zeer variabel beloop. Om meer inzicht te krijgen in het beloop van de ziekte met en zonder enzymtherapie hebben we een internationale, onafhankelijke database opgezet met klinische en biochemische gegevens van bijna 600 patiënten met de ziekte van Fabry. Met behulp van deze database hebben we laten zien dat het beloop grotendeels wordt bepaald door de leeftijd, geslacht en het fenotype. Verder zijn er verschillende factoren geïdentificeerd die een slechtere response op enzymtherapie voorspellen, namelijk het doorgemaakt hebben van complicaties voorafgaand aan de start van enzymtherapie, een ernstige verdikking van de hartspier en met name een ernstige stoornis van de nierfunctie. Deze resultaten kunnen bijdragen aan de aanscherping van de behandelrichtlijn voor de ziekte van Fabry. Gezien de belasting van de therapie voor patiënten (elke 2 weken een infuus) en de hoge kosten van deze therapie is het doelmatig inzetten van enzymtherapie van het grootste belang.

Samenvatting van de aanvraag

This project aims to optimize the appropriate use of costly intravenous enzyme replacement therapy (ERT) by individualizing treatment in Fabry disease patients (FD; alfa-galactosidase A deficiency). FD is an X-linked lysosomal storage disorder with a wide phenotypic range: adult males develop nephropathy, cardiac disease and strokes, whereas women and adolescents have a more variable disease course. While ERT with agalsidase alfa (Shire HGT) or agalsidase beta (Genzyme Corp) has in general shown modest benefit, patients differ in their response to treatment. Timing of initiation of treatment, gender, phenotypic diversity, development of antibodies and use of co-medication all influence outcome. The AMC, the national referral center for FD in the Netherlands, has investigated the cost-effectiveness of ERT as part of the ZonMw “Dure- en Weesgeneesmiddelen” program (1). A dataset on over 150 patients (75 treated) was created to construct a state-transition model for FD including the natural course. By using this disease model we have been able to demonstrate that ERT can delay, but not prevent, the occurrence of complications. Preliminary results indicate that classically affected males have the best outcome, probably when treatment is started at an early stage, while for example atypical patients or those with severe end-stage disease may benefit less or not at all. Not surprisingly, this directly translates into large differences in costs per quality-adjusted life year (QALY). However, sufficiently strong evidence to support final conclusions for which subgroups of patients ERT is effective lacks due to the limited number of data. The only way to solve this is to combine data from multiple centers throughout the EU. Within the current proposal, the disease model is improved by using data from three EU centers including ours. Two international EU centers of excellence agreed to enter into collaboration, allowing us to create a unique dataset on 300 treated patients. Within three years of research, we expect to be able to develop guidelines for the initiation, interruption and monitoring of specific patient groups, such as women and adolescents, those with early versus advanced disease and those with vascular risk factors. In addition, we expect to be able to finally resolve important questions relating to clinical impact of neutralizing antibodies in classically affected male patients and whether this differs between the two agalsidases. The proposal is developed with input from the Dutch Fabry patient organization (FSIGN). We expect that for 25% up to 50% of patients treatment may not be necessary or can be replaced by supportive measures only. As the study outcome may have substantial commercial impact, independence from pharmaceutical industry is of critical importance. Assuming continued reimbursement of ERT in the Netherlands, it should be possible to implement individualized guidelines for the use of ERT by 2016.

Kenmerken

Projectnummer:
836011009
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2013
2017
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. C.E.M. Hollak
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC