The transproter of bacterial cell wall precursors: the ideal drug target.
Projectomschrijving
Van oudsher is de opbouw van de bacteriële celwand hèt doel geweest voor antibiotica en de ontwikkeling hiervan. Door de toenemende antimicrobiële resistentie tegen penicillines en aanverwante antibiotica verliezen we langzaam onze grip op dit belangrijke doelwit.
Recent onderzoek heeft binnen de celwand een nieuw doelwit blootgelegd: de transporter van de celwandbouwstenen. Remmers van de transporter in de bacterie maken een goede kans om als nieuw antibioticum ingezet te worden.
De onderzoekers ontwikkelen nieuwe methoden om remmers van deze transporter te identificeren. Zij testen een breed scala aan verschillende moleculen. Ook onderzoeken zij de meest geschikte moleculen op hun potentie om te worden ingezet als nieuw antibioticum.
Producten
Auteur: Ioulia Nikolaidis
Auteur: Tamimount Mohammadi, Vincent van Dam, Robert Sijbrandi, Thierry Vernet, Andre Zapun, Ahmed Bouhss, Marlies Diepeveen-de Bruin, Martine Nguyen-Disteche, Ben de Kruijff, Eefjan Breukink
Magazine: EMBO Journal
Auteur: Mohammadi, T., Sijbrandi, R., Lutters, M., Verheul, J., Martin, N. I., den Blaauwen, T., de Kruijff, B., Breukink, E.
Magazine: Journal of Biological Chemistry
Auteur: Tamimount Mohammadi, Vincent van Dam, Robert Sijbrandi, Thierry Vernet, Andre´ Zapun, Ahmed Bouhss, Marlies Diepeveen-de Bruin, Martine Nguyen-Diste`che, Ben de Kruijff, Eefjan Breukink
Verslagen
Eindverslag
Dit project was gefocust op de ontwikkeling van nieuwe wijzen van zoeken naar nieuwe antibiotica die de, voor bacteriën essentiële, bacteriële celwand synthese remmen. De speciale aandacht kreeg het transport proces van de celwandsubeenheden over de plasmamembraan van de bacterie. Voor dit transport proces is het eiwit FtsW essentieel. Dit eiwit verzorgt het transport van de celwandsubeenheden die in de vorm van Lipide II via FtsW over de membraan worden getransporteerd. Er is en assay opgezet om de interactie (en de verstoring daarvan) van FtsW met Lipide II te kunnen meten. Deze assay zal binnenkort worden ingezet voor de screening van 30,000 compounds om zo nieuwe antibiotica (“lead compounds”) te identificeren die specifiek het transportproces verstoren. Voor de eventuele verdere ontwikkeling van de “leads” is het hebben van structuur informatie essentieel. Daarom werd parallel aan de ontwikkeling van de screeningsassay getracht de kristalstructuur van FtsW (of een homoloog daarvan) op te helderen. Hoewel een succesvolle methode voor de isolatie en zuivering van grote hoeveelheden eiwit werd ontwikkeld en ook kristallen konden worden gegroeid, bleken deze kristallen niet (voldoende) diffractie te geven waardoor de kristalstructuur niet kon worden opgehelderd. Verdere pogingen om tot goede kristallen te komen zullen in de komende tijd worden gedaan.