Exploiting Staphylococcus aureus sortase for anti-infective purposes
Projectomschrijving
Steeds meer bacteriën zijn resistent tegen bepaalde antibiotica. Vooral staphylococcus aureus baart grote zorgen. Dit onderzoek wil het enzym sortase gebruiken als aangrijpingspunt voor nieuw te ontwikkelen antibiotica tegen staphylococcus aureus.
De overleving in de bloedbaan van staphylococcus aureus wordt veroorzaakt door eiwitten aan het oppervlak van de bacterie. Sortase is een enzym dat deze eiwitten verankert aan de celwand en speelt hierdoor dus een cruciale rol. Staphylococcus aureus is de belangrijkste veroorzaker van infecties in de bloedbaan, ademhalingswegen en zachte weefsels.
De onderzoekers bekijken de bruikbaarheid van verbindingen die tegen sortase gericht zijn. Zij maken een serie van deze verbindingen en analyseren het effect daarvan. Hiermee kan de ontwikkeling van nieuwe antibiotica gestimuleerd worden.
In Nederland zijn antibioticaresistente stammen van staphylococcus aureus verantwoordelijk voor dertig tot zestig procent van de infecties. Daarnaast veroorzaken ze tachtig procent van de infecties in ziekenhuizen. Vanwege de voortdurende toename in resistentie tegen vrijwel elke klasse van antibiotica, is dringend behoefte aan een nieuwe generatie antibiotica met een totaal ander werkingsmechanisme.
Producten
Auteur: Silvie Hansenová Manásková1,Kamran Nazmi, Wim van ‘t Hof, Alex van Belkum, Nathaniel I. Martin, Floris J. Bikker, Willem J. B. van Wamel, Enno C. I. Veerman
Magazine: PLoS ONE
Verslagen
Eindverslag
Staphylococcus aureus (S. aureus) is een gevreesde bacterie die in de mens verschillende, vaak levensbedreigende infecties kan veroorzaken. Een groot probleem is dat steeds meer S. aureus stammen resistent worden tegen de bestaande antibiotica. Antibiotica met een nieuw werkingsmechanisme zouden uitkomst kunnen bieden om de resistentie tegen te gaan. Dit project richtte zich op het gebruiken van een een enzym (sortase) dat de bacterie zelf gebruikt voor de verankering van eiwitten in het oppervlak, voor antimicrobiele doeleinden. Deze eiwitten spelen een belangrijke rol in de virulentie van de bacterie, omdat die nodig zijn voor hechting van de bacterie aan cellen en weefsels van de gastheer. Doel van dit project was om te onderzoeken of het mogelijk is synthetische verbindingen in te bouwen in de celwand van S. aureus, gebruikmakend van het eigen sortase. We hebben met succes een aantal stoffen ontwikkeld die met hoge efficiëntie door de bacterie worden ingebouwd in de celwand met zijn eigen sortase. Hiermee hebben we een transportmiddel verkregen waarmee doelgericht anti-microbiele middelen kunnen worden ingebouwd in de celwand van S. aureus om zo infecties te bestrijden. Dit biedt de mogelijkheid tot ontwikkeling van een nieuwe generatie antimicrobiele middelen met een geheel nieuw werkingsmechanisme.
De opkomst van antibiotica-resistente bacteriestammen is een grote bedreiging voor de volksgezondheid. Met name Staphylococcus aureus, de belangrijkste veroorzaker van infecties in de bloedbaan, ademhalingswegen en zachte weefsels, baart grote zorgen. De virulentie van S. aureus wordt o.a. veroorzaakt door eiwitten aan het oppervlak van de bacterie die zijn overleving in bloed bevorderen. Sortase, een enzym dat gelocaliseerd is op het bacteriële membraan, verankert deze eiwitten in de celwand en speelt daarmee een belangrijke rol in de virulentie. Sortase herkent deze eiwitten aan de hand van een bepaald motief (LPETG) dat in deze eiwitten voorkomt. Doel van dit project is om sortase te gebruiken om S. aureus te bestrijden. De strategie is om pseudosubstraten te ontwikkelen, voorzien van het sortase-herkenningsmotief, die door sortase A in de bacteriele celwand worden ingebouwd, om zo de de virulentie te verminderen. Daarnaast zulllen deze sortase substraten worden gekoppeld aan antimicrobiele verbindingen, die na processing door sortase vrijkomen in de onmiddellijke nabijheid van hun target, daardoor hun effectiviteit vergrotend.