Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Multiresitente Staphylococcus aureus (MRSA) is een groeiend probleem wereldwijd in ziekenhuizen en daar buiten en behandeling met antibiotica heft een grens berijkt. Wij willen een vaccin ontwerpen dat virulentie eigenschappen van de bacterie remt en dus onze eigen afweer weer mee laat werken aan het bestrijden van de infectie. Een deel van het project ging over de karakterisatie van nieuwe factoren vooral binnen de zg SSL eiwitten, wat zeer succesvol is verlopen en afgerond. Vanwege humaan-specifieke elementen wilden we in een parallel project humane in vitro modellen opzetten samen met de farmaceutische industy. Dit is niet afgerond maar dit werk heeft geleid tot een EU subsidie waar 4 promovendi dit het komende 4 jaar gaan uitvoeren samen met GSK in Sienna.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Duidelijke resultaten zijn beschreven in het proefschrift van Dr Kirsten Koymans en de daar bij behorende publicaties. Andere duidelijke resultaten is een heel grrot samenwerkingsverband met GSK (en een EU-ITN grant) om verder te werken aan het aspect van human specifieke elementen en bijbehorende in humane (in vitro) modellen.

Hoofstuk 1 is een review “ Staphylococcal immune evasion: structure, function, and host adaptation” over juist die humaan specifieke elementen die typisch zijn voor Staphylococcen-infecties. De rest van het proefschrift beschrijft SSL al seen remmer van Toll like receptor- 2, de belangstrijkste receptoren op immuuncellen. Remming van deze receptoren maakt Staphylococcen onzichtbaar voor ons imuunsysteem

Vervolgens beschrijven we toch dit alles kunnen bestuderen in een slim veranderd muizenmodel, ondanks dat het eigenlijk niet kan werken in muizen. Uiteidenlijk beschriven we het mogelijk gebruik van dit eiwit als geneesmiddel tegen ontstekingsziekten en nog andere SSL eiwitten die ook belangrijk kunnen zijn

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Increasing resistance of Staphylococcus aureus to a variety of antibiotics urges the search for alternative therapeutic/preventive strategies, such as vaccination. However, staphylococcal vaccines developed so far do not function well in humans, although several mouse studies show protective effects. One of the main reasons for this is the existence of highly effective immune evasion mechanisms that inhibit complement and neutrophils which, in addition, have an extreme species specificity. Upon infection, even with opsonic antibodies present, effector mechanisms to clear the bacteria are down. When neutrophils and complement are inhibited, the vaccine will fail, despite these opsonic antibodies.

 

We will inhibit the inhibitors; incorporate specific candidate immune evasion molecules into such vaccines. Recently we have achieved proof of concept in bovine mastitis; the challenge is to implement this for human infections. During infection, these antibodies will neutralize evasion molecules, restoring neutrophil influx and complement activity. Over the past ten years we, and others have identified over 20 immune evasion molecules in Staphylococcus aureus. From these, we have selected 6 vaccine targets with major, different as well as synergistic effects on immunity. Also, since we are developing a human vaccine, molecules with high human specificity were selected. Therefore, it is impossible to test these vaccine targets in mice.

 

The committee that reviewed the preliminary application questioned the approach to evaluate 20 components simultaneously. We completely agree with this and have reduced the number of candidate molecules guided by the fact that the candidate molecules should have major, different as well as synergistic effects. Also, we talked to several big Pharmaceutical companies in order to help us tune this program to a possible development program in the future (Novartis has now a human specific immune evasion molecule in their Meningococcal vaccine). We have decided to include those molecules that are human specific, since we are developing a human vaccine. This narrows down the choice considerably. Further we included broad specific molecules that were proven to function in our previous studies in cows and molecules that have such specific modes of action that on theoretical grounds we decided that they must have a major effect on immune functions (such as the FcR and TLR inhibitors).

 

To overcome that problem of species specificity (we cannot do mouse models now), we will collaborate with Merck (West Point, USA) to test these compounds in a monkey-model in the near future. The main aim of this application is to determine the 3-4 best vaccine candidates and select the best monkey model to test them. This will be done in in vitro systems, expressed monkey receptors, purified monkey complement components and human ex-vivo whole blood based assays. Also we will modify some of the molecules to make them better suited for use in vaccines. Next to the evasion molecules a surface determinant has to be present in such vaccine. As a target to raise opsonic antibodies we will use the target that Merck has used in their last phase II trial (IsdB).

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website