Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De ziekte van Lyme is de meest voorkomende ziekte in Noord-West Europa en de Verenigde Staten die wordt overgebracht door een vector, namelijk geinfecteerde teken. Deze ziekte wordt veroorzaakt door bacteriën genaamd Borrelia burdorferi senu lato. Van deze soort bestaan er meerdere subsoorten waarvan B. burgdorferi sensu stricto, B. afzelii en B. garinii de meest voorkomende ziekteverwekkers zijn. Klinisch gezien is de ziekte erg breed qua symptoom beelden, van een vroege en gelokaliseerde huidinfectie, die een rode ring van inflammatie veroorzaakt rondom de tekenbeet (genaamd erythema migrans), naar gedissemineerde infecties zoals Lyme carditis, artritis, neuroborreliose en huidafwijkingen. Een van de grote klinische vragen is een robuste diagnostische test gezien de huidige serologische en cellulaire testen op de markt vaak onbetrouwbaar zijn. De data uit deze studie laten zien dat de er geen of een verzwakte immuunrespons optreed tegen Borrelia in mensen. Levende bacteriën inhiberen de genen en eiwitten van antigeen presentatie moleculen, waaronder MHCII. Antigeen presentatie was onderdrukt in meerdere cellen van het aangeboren immuunsysteem, waardoor de T en B cel respons tegen Borrelia bacteriën en Borrelia antigenen zich niet goed ontwikkeld. Mogelijk zorgt dit ervoor dat patiënten met de ziekte van Lyme geen effectieve immuunrespons ontwikkelen tegen Borrelia.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het micro-organisme wat verantwoordelijk is voor het veroorzaken van de ziekte van Lyme, genaamd Borrelia, zorgt voor een inhibitie van antigeen presentatie in immuun cellen. Hierdoor verstoort het de communicatie tussen het aangeboren en adaptieve immuunsysteem. Er is uitgebreid gekeken naar hoe deze inhibitie optreed op verschillende niveaus. Zo hebben we geobserveerd hoe de productie antigeen presentatie moleculen op transcriptie en eiwit niveau worden onderdrukt. Daarnaast wordt de eiwit expressie eerst op intracellulair niveau aangedaan, gevolgd door de extracellulaire expressie. Deze veranderingen treden op in meerdere immuun cellen. Ook gebeurt dit niet alleen als de humane immuun cellen worden blootgesteld aan Borrelia burgdorferi maar ook bij B. garinii en B. afzelii. Deze inhibitie heeft ook duidelijke functionele consequenties voor de immuunreactie. De komende tijd gaan we bij Lyme patiënten gaan kijken of we deze effecten terugzien, hoe de expressie zich weer hersteld over tijd en of we dit verder kunnen stimuleren met verscheidene behandelingen die we getest hebben om de immuun respons te herstellen bij geïnfecteerde humane immuun cellen.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Lyme disease is the most common human vector-borne disease in the United States and Western Europe, and it is transmitted through infected ticks. The disease is caused by bacteria of the species Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), including B. burgdorferi sensu stricto (s.s.), B. afzelii, and B. garinii as the major causative species. The clinical picture of Lyme disease is highly variable, ranging from early localized disease resulting in inflammation of the skin around the tick bite (erythema migrans (EM)), to disseminated infections such as neuroborreliosis or carditis, and chronic or persistent forms of the disease resulting in long-term inflammation of large joints or the skin.

One of the major clinical needs is that of robust diagnostic assays to identify Lyme diseases in patients. Both standard serological tests (Elisa or Western blot) and the recently described cellular tests (LTT or Elispot assays) are not optimal, as only 50-60% of the Lyme patients revealed to be positive in these tests.

These data point towards an impaired or weak anti-Borrelia immune response by the host. We found that live Borrelia bacteria strongly downregulate the genes and proteins involved in antigen presentation, mainly MHC class II. Both antigen presentation by monocyte/ macrophages and B-cells was inhibited, crucial steps for optimal T-cell and B-cell response towards Borrelia bacteria or Borrelia antigens. Therefore, this might explain why Lyme disease patients do not develop an accurate immune response, thus leading to survival of the Borrelia spirochetes.

 

The goal of this current grant application is: to unravel the Borrelia-induced inhibition of antigen presentation and to explore pathways to restore the antigen presentation of Borrelia antigens.

 

The following key objectives will be investigated:

I. To identify the molecular mechanism of Borrelia-induced inhibition of antigen presentation in vitro.

 

II. To investigate inhibition of antigen presentation in patients with EM and disseminated Lyme disease and the association with reduced adaptive immune responses (IFNg or weak/absent Borrelia serology).

 

III. How to restore the antigen presentation of Borrelia antigens to improve Th1 responses and B-cell responses?

 

IV. Can we use the knowledge of Borrelia-induced suppression of antigen presentation for the development of novel diagnostic assays for active Lyme disease?

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website