Repurposing disused antibiotics with immune modulators as antimicrobial strategy for respiratory tract infections

Projectomschrijving

Luchtweg infecties komen vaak voor en worden in toenemende mate veroorzaakt door bacteriën die niet meer gevoelig zijn voor veel gebruikte antibiotica. Dit project beoogde het therapeutische arsenaal tegen luchtweg infecties te vergroten door het testen van middelen die het immuun systeem stimuleren. Het AMC had twee specifieke taken. Ten eerste: er werd een kweek systeem opgezet van humane luchtweg epitheel cellen; in dit kweek systeem bleken twee immuun modulatoren (metformine en rapamycine) een remmend effect te hebben op de productie van ontstekingseiwitten. Ten tweede: in een muis model van longontsteking werden drie immuun modulatoren getest waarvan er twee (rapamycine en pioglitazon) een gunstig effect op de afweer bleken te hebben. Hoewel de eventuele klinische toepassing verder onderzoek vereist, suggereren deze resultaten dat de modulatie van de afweer reactie behulpzaam kan zijn bij de behandeling van patiënten met longontsteking.

Verslagen


Eindverslag

Luchtweg infecties komen vaak voor en worden in toenemende mate veroorzaakt door bacteriën die niet meer gevoelig zijn voor veel gebruikte antibiotica. Het ABIMMUNE project beoogde het therapeutische arsenaal tegen luchtweg infecties te vergroten. Hiertoe werd het effect van geregistreerde middelen die het immuun systeem stimuleren geëvalueerd al of niet in combinatie met bestaande antibiotica die thans niet meer in de eerste lijn van therapie gebruikt worden. Stimulatie van het immuun systeem heeft diverse potentiële voordelen: bacteriën kunnen niet resistent worden tegen de werking van immuun cellen en patiënten die vatbaar zijn voor infecties met resistente bacteriën hebben dikwijls een verminderde afweer. Het project werd uitgevoerd door een Europees consortium, dat op systematische wijze immuun stimulerende middelen zal testen in cel kweken en muis modellen van luchtweg infecties, al of niet in combinatie met antibiotica.

Luchtweg infecties komen vaak voor en worden in toenemende mate veroorzaakt door bacteriën die niet meer gevoelig zijn voor veel gebruikte antibiotica. Het ABIMMUNE project beoogt het therapeutische arsenaal tegen luchtweg infecties te vergroten. Hiertoe wordt het gecombineerde effect van bestaande antibiotica die thans niet meer in de eerste lijn van therapie gebruikt worden gecombineerd met geregistreerde middelen die het immuun systeem stimuleren. Stimulatie van het immuun systeem heeft diverse potentiële voordelen: bacteriën kunnen niet resistent worden tegen de werking van immuun cellen en patiënten die vatbaar zijn voor infecties met resistente bacteriën hebben dikwijls een verminderde afweer. Het project wordt uitgevoerd door een Europees consortium, dat op systematische wijze diverse combinaties van antibiotica en immuun stimulerende middelen zal testen in cel kweken en muis modellen van luchtweg infecties.

Samenvatting van de aanvraag

Bacterial respiratory infections represent a real threat to public health worldwide, especially in hospital-acquired situations where patients frequently present several comorbidity factors. Although antibiotics are recognized as the most effective therapy, treatments are often associated with failure due to bacteria that are resistant to multiple first line antibiotics, and patients who are immune compromised. The proposal ABIMMUNE aims to enhance the therapeutic arsenal against respiratory infections. The idea is to combine Neglected and Disused AntiBiotics (ND-AB) with registered immune modulators that impact host innate immunity. ABIMMUNE will select (i) ND-AB that are not used as first line antibiotics in standalone treatment of respiratory infections, and (ii) marketed immunostimulatory drugs that target distinct immune pathways including macrophage activation, neutrophil potentiation, immunometabolism, or pattern-recognition receptors. There are several advantages to this approach: first, antibacterial activity of innate immunity is independent of antibiotic resistance. Second, it is difficult for the pathogen to develop resistance to innate immunity since this latter involves multiple killer cells and antibacterial molecules, and bacteria would have to develop an entirely new suite of interactions with the host. Third, targeting host innate immunity may reinstate some immune defense in vulnerable patients. Fourth, innate immunity and ND-AB may synergize to kill bacteria thereby allowing for dose reduction of ND-AB and potentially reducing side effects. Fifth, using ND-AB may globally dampen the proportion of bacteria resistant to first line antibiotics, allowing their maintenance in clinics. These combination therapies will be tested in clinically relevant respiratory infections with the leading Gram-positive and Gram-negative bacteria causing community- and hospital-acquired pneumonia. ABIMMUNE will validate the proof-of-concept of additive or synergistic activity of ND-AB and repurposed immunostimulatory drugs using relevant bacterial species, host target cells and mouse pneumonia models. The impact on emergence and maintenance of resistance to first---line antibiotics and ND-AB will also be evaluated. Experiments will be accompanied by translational PK/PD modeling analyses to quantify the joint ND- AB/immune modulators interaction for selection of the most promising regimens for pneumonia in the context of immune vulnerability.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
205410001
Looptijd: 100%
2016
2019
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Second Transnational Joint Call JPIAMR
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. T. van der Poll
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC