Projectomschrijving

Mycobacterium tuberculose is de veroorzaker van tuberculose (tbc), een ziekte die verantwoordelijk is voor bijna 1,5 miljoen sterfgevallen per jaar. In de afgelopen jaren zien we een grote toename van verschillende antibiotica-resistente stammen, waardoor de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen een belangrijke prioriteit is geworden. Een belangrijk nadeel van de meeste bestaande en nieuwe tbc-antibiotica is dat ze gericht zijn op één enkel molecuul, wat de kans op resistentieontwikkeling aanzienlijk vergroot. In dit project hebben we ons gericht op type VII secretie (T7S) systemen als veelbelovende nieuwe aangrijpingspunten voor antibiotica. T7S-systemen worden door M. tuberculose gebruikt om eiwitten uit te scheiden. Interessant is dat de tuberkelbacil verschillende T7S-systemen produceert, waarvan er drie essentieel zijn voor de levensvatbaarheid of de virulentie van de bacterie. Om T7S-systemen aan te pakken, hebben we een cel-gebaseerde secretie test ontwikkeld. Met behulp van deze test zijn we erin geslaagd om vijf nieuwe klassen van kleine moleculen te identificeren die de secretie remmen, terwijl T7S-onafhankelijke eiwitten nog steeds werden geproduceerd. We hebben vervolgens een van deze moleculen geoptimaliseerd om stoffen te identificeren die werken in hele lage hoeveelheden. Sommige van deze stoffen zorgen er voor dat de bacterie bestreden wordt op de plek waar het belangrijk is, namelijk in geïnfecteerde gastheer cellen en in geïnfecteerde dieren. Het doel is nu om het middel verder te optimaliseren.

ENGLISH

Mycobacterium tuberculosis is the causative agent of tuberculosis (TB), a disease responsible for almost 1.5 million deaths per year. In recent years, different classes of drug resistant strains have emerged, making the discovery of novel tuberculostatic drugs a major priority. A major disadvantage of most existing and new TB compounds is that they target a single molecule, which significantly increases the chance of resistance development. In this project, we have focused on type VII secretion (T7S) systems as promising new drug targets. T7S systems are used by M. tuberculosis to secrete proteins across the outer membrane. Interestingly, the tubercle bacillus produces several different T7S systems, three of which are essential for viability or virulence. To target T7S systems, we have developed a whole cell-based secretion activity assay. Using this assay we succeeded to identify five new classes of small molecules that inhibit the secretion, while T7S-independent proteins were still produced. We used hit-to-lead optimization to identify compounds that work in the micromolar range. Importantly, we have identified compounds that show activity in infected host cells and in infected animals. We are now pursuing the best compounds to produce a lead compound.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website