Mobiele menu

Developing combinations of CO-ACTIVE antimicrobials and non-antimicrobials

Projectomschrijving

Wereldwijd neemt de resistentie van bacteriën tegen antibiotica toe. Hierdoor kunnen infecties niet altijd meer goed behandeld worden, en wordt er gezocht naar alternatieven voor antimicrobiële behandeling. CO-ACTION is een JPIAMR-project met 6 Europese partners. Het doel was het onderzoeken en identificeren van antibiotica en non-antibiotica die actiever zijn in combinatie dan alleen (synergisme genoemd) tegen multiresistente bacteriën. De taken van het EMC behelsden de algehele coördinatie van het project, identificatie van synergetische combinaties en studies in knaagdieren om de activiteit van de combinaties in vivo te bepalen. De resultaten duiden op een duidelijk synergisme van polymyxine B in combinatie met rifampicine of minocycline. Een belangrijk onderdeel was het genereren en verstrekken van gegevens aan onze andere partners om te gebruiken voor modellering en voorspelling. De parametrisering van de gebruikte modellen helpt bij het optimaliseren van de dosis, het verminderen van de ontwikkeltijd en het verminderen van het gebruik van dierproeven in de toekomst. De coördinatie en uitwisseling van gegevens, procedures en workflow helpt de ontwikkeling van geneesmiddelen te versnellen.

ENGLISH

Resistance to antibiotics is increasing worldwide and alternatives are sought for antimicrobial treatment. CO-ACTION is a JPIAMR project involving 6 partners in Europe. The overall purpose was to explore and identify antibiotics and non-antibiotics more active in combination than alone (called synergism) against multi- drug resistant bacteria. The tasks of the EMC involved the overall coordination of the project, identification of synergistic combinations and studies in rodents to determine activity of the combinations in vivo. The results indicate clear synergism in of polymyxin B combined with either rifampicin or minocycline. An important part was to generate and provide data to our other partners to use for modelling and prediction. The parametrization of the models used helps to optimize dose finding, reduce development time and reduce the use of animal experiment in the future. The coordination and exchange of data, procedures and workflow helps to accelerate drug development.

Verslagen


Eindverslag

Resistentie van micro-organismen tegen antibiotica neemt wereldwijd toe, en alternatieven voor de standaardbehandeling van infecties die door resistente micro-organismen worden veroorzaakt zijn daarom hard nodig. CO-ACTION is een internationaal project waarin zes partners in Europa zijn betrokken- waaronder her Erasmus MC- met als doel het identificeren van combinaties van antibiotica die samen actiever zijn dan apart (synergisme genoemd). Ook werd gezocht naar non-antibiotica (middelen die op zichzelf niet antimicrobieel werkzaam zijn) die de werking van bestaande antibiotica kunnen versterken. Een van de middelen waarop initieel de focus ligt is polymyxine B, een middel uit dezelfde klasse als colistine maar in Europa (nog) niet gebruikt.
Ieder van de zes partners had specifieke taken; die van het Erasmus MC bestaan uit het coordineren van het project, het zoeken naar potentieel synergistische combinaties in vitro en het zoeken naar de juiste dosering door middel van dierproeven. Dit laatste is vooral van belang om de werking van non-antibiotica te bestuderen – het is onbekend en niet goed te voorspellen op basis van in vitro resultaten wat de concentraties zijn in dieren en mens op de plaats van de infectie die antimicrobieel actief zijn. Het vaststellen van werkzame doseringen van de combinatie is daarmee een wezenlijk onderdeel van de ontwikkelingsstrategie.
Uit de studies is gebleken dat er zowel in vitro als in vivo synergie bestaat tussen de antibiotica polymyxine B en respectievelijk minocycline en rifampicine. De doserings-effectiviteitsrelaties die gevonden zijn bieden een goede basis om behandelingsschema’s bij mensen geinfecteerd met multi-resistente bacteriën voor te kunnen stellen.
Een belangrijke component van de strategie was het ontwikkelen van computermodellen op basis van de data die gevonden worden. Dit wordt voornamelijk gedaan door andere partners in het consortium. De in vitro en in vivo data werden gedeeld met deze partners, en zij zijn er in geslaagd om een computermodel te maken dat de data in vitro goed beschrijft; momenteel wordt nog gewerkt aan een model dat de effectiviteit in vivo kan voorspellen. Het uiteindelijk doel daarvan is om de ontwikkelingstijd van combinaties van middelen te verkorten en het aantal proefdieren dat noodzakelijk is om de werking te bepalen sterk te kunnen reduceren.

Resistentie van micro-organismen tegen antibiotica neemt wereldwijd toe, en alternatieven voor de standaardbehandeling van infecties die door resistente micro-organismen worden veroorzaakt zijn daarom hard nodig. CO-ACTION is een internationaal project waarin zes partners in Europa zijn betrokken- waaronder het Erasmus MC- met als doel het identificeren van combinaties van antibiotica die samen actiever zijn dan apart (synergisme genoemd). Ook wordt gezocht naar non-antibiotica (middelen die op zichzelf niet antimicrobieel werkzaam zijn) die de werking van bestaande antibiotica kunnen versterken. Een van de middelen waarop initieel de focus ligt is polymyxine B, een middel uit dezelfde klasse als colistine maar in Europa niet gebruikt.

Ieder van de zes partners heeft specifieke taken; die van het Erasmus MC bestaan uit het coordineren van het project, het zoeken naar potentieel synergistische combinaties in vitro en het zoeken naar de juiste dosering door middel van dierproeven. Dit laatste is vooral van belang om de werking van non-antibiotica te bestuderen – het is onbekend en niet goed te voorspellen op basis van in vitro resultaten wat de concentraties zijn in dieren en mens op de plaats van de infectie die antimicrobieel actief zijn. Het vaststellen van werkzame doseringen van de combinatie is een wezenlijk onderdeel van de ontwikkelingsstrategie. Een belangrijke component van de strategie is ook het ontwikkelen van computermodellen op basis van de data die gevonden worden. Dit wordt voornamelijk gedaan door andere partners in het consortium. Het uiteindelijk doel daarvan is om de ontwikkelingstijd van combinaties van middelen te verkorten en het aantal proefdieren dat noodzakelijk is om de werking te bepalen sterk te kunnen reduceren. Om dit te optimaliseren vinden veel controles en validaties plaats om de generalisatie van de resultaten zoveel mogelijk bevorderen. In de eerste periode van het project werden methoden ontwikkeld om potentiele combinaties te testen en werden er een aantal geidentificeerd.

Samenvatting van de aanvraag

The CO-ACTION project aims to develop and provide a framework for evaluating and validating the effectiveness of antibiotic (AB)- and non-antibiotic (NA) combinations (COMs) in the preclinical setting based on pharmacokinetic/pharmacodynamic (PKPD) principles both for human and veterinary medicine. To fulfill this ambitious goal, 6 work-packages with 6 interacting partners were built involving several steps that are executed partly sequentially, partly in parallel with significant interaction: screening for CO-ACTION between (ND-)AB and NA, selecting potential synergistic COMs, subsequent validation using PKPD experiments and modelling and finally testing COMs in animal models. Finding optimal COMs is ensured by a continuous feedback between experimental results, PKPD modelling and statistical evaluation. The interaction between existing ND-AB from at least 6 different classes, including Polymyxin B, will be determined using checkerboard experiments and/or specific techniques for NA for well characterized Gram-negative (e.g. P. aeruginosa, K. pneumoniae) multidrug resistant strains and analysed by interaction modelling. In parallel, an automated system (the oCelloscope) will be applied to allow efficient screening for large numbers of COMs. The CO-ACTION of clearly synergistic COMs will be further quantified using time-kill curves (TKC), both in medium as well as intracellulary, and apply mechanistic PKPD modelling to predict effective dosing regimens in vivo. Mechanisms of interaction and potential emergence of resistance (ER) will be explored. Effectiveness of the most promising 3-6 COMs will be determined in up to 5 available animal model systems: 1) thigh and 2) lung mouse models for head-to-head comparison of in vivo activity; 3) thigh and 4) lung rat model to assess drug distribution in tissue and ELF; 5) pig model to evaluate ER in the gut using population analysis and genome sequencing. A full PKPD evaluation, including in vivo dose-fractionation of combinations and in vivo TKC to determine the optimal exposure and dosing regimens will be performed. The potential of the COMs in patients will be evaluated by Monte Carlo Simulations using derived PKPD relationships, PD targets and suggest clinical breakpoints for COMs. This international collaboration of 6 partners in CO-ACTION will lead to antibiotic COMs useful in patient care by bringing together specialists that each have significant expertise in their own field.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
205410003
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2016
2019
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. S. van den Berg
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC