Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In Nederland worden ruim een half miljoen mensen behandeld met bloedverdunners (ookwel antistollingsmiddelen), bijvoorbeeld na een eerdere trombose of longembolie (ziekte veroorzaakt door bloedstolsels) of bij bepaalde hartritmestoornissen. Voorheen ging dat uitsluitend met medicijnen waarvoor mensen bij de trombosedienst gecontroleerd moeten worden (zogenoemde vitamine K antagonisten), maar sinds 2012 zijn er nieuwe antistollingsmiddelen (DOAC’s) die veiliger zijn en bovendien makkelijker in het gebruik omdat de trombosedienstcontrole niet nodig is.

 

De belangrijkste bijwerking van antistollingsmiddelen is een verhoogde kans op een (inwendige) bloeding bij de mensen die deze middelen gebruiken. Een hersenbloeding is hierbij het meest gevreesd en leidt vaak tot de dood of blijvende schade. In geval van een levensbedreigende bloeding is het direct opheffen van de werking van het antistollingsmiddel een belangrijk onderdeel van de behandeling. Toen DOAC’s op de markt kwamen, was nog maar weinig bekend hoe het afloopt met patiënten met een ernstige bloeding en wat de beste behandeling was. Wel was al bekend dat een infuus met stollingsfactoren (protrombinecomplex concentraat; PCC) in een hoge dosis de bloedstolling, gemeten in bloed, leek te herstellen.

 

Dit onderzoek bestond uit drie projecten met als doel de behandeling van bloeding of spoedingrepen bij patiënten die DOACs gebruiken te verbeteren en de mogelijke rol van PCC hierin te verduidelijken. De eerste studie onderzocht de optimale dosis van PCC die nodig is om de effecten van DOACs op te heffen. Het tweede en grootste onderdeel van dit onderzoek was een studie naar de afloop en behandeling van 123 patiënten die werden behandeld met een DOAC en in de periode 2014-2018 en werden opgenomen voor een bloeding of een spoedingreep. Bij een deel van de mensen die behandeld werd met PCC werden extra stollings bloedtesten verricht om het effect van PCC te meten. Het laatste project betrof een statusonderzoek onder 100 patiënten die behandeld werden met de antistollingsmiddelen van de trombosedienst en die in de periode 2014-2015 werden opgenomen voor ernstige bloeding.

 

Door de resultaten van deze studies hebben we de volgende zaken geleerd:

 

1. Alleen door een hoge dosis PCC, en niet een lage of intermediaire dosis, worden de effecten van de DOAC’s rivaroxaban en apixaban op de stollingsbloedtesten opgeheven.

 

2. Indien 100 mensen die behandeld worden met antistollingsmiddelen een ernstige bloeding doormaken dan overlijden er 20 tot 22; ongeveer 1 tot 5 mensen ontwikkelen binnen 30 dagen na de bloeding trombose en bij 65 tot 75 mensen was de bloedstolling goed tijdens de behandeling.

 

3. Dit gold zowel voor mensen die:

a. De DOAC’s apixaban, edoxaban of rivaroxaban gebruiken en in het kader van de bloeding werden behandeld met PCC;

b. De DOAC dabigatran etexilate gebruiken en werden behandeld met het specifieke anti-dabigatranmiddel idarucizumab;

c. De antistollingsmiddelen van de trombosedienst (vitamine K antagonisten) gebruiken en werden behandeld met PCC

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit project bestond uit drie deelprojecten die zich richten op de behandeling van patiënten met een ernstige bloeding bij gebruik van een van de nieuwere directe orale anticoagulantia (DOAC’s).

 

Project 1: Wat is de optimale dosis PCC om de effecten van DOAC’s op te heffen?

 

Voor deze studie werden 6 gezonde vrijwilligers voor 2 dagen behandeld met het antistollingsmiddel apixaban en nog eens 6 vrijwilligers met rivaroxaban. Op de 2e dag kregen zij 2 uur na inname van de antistolling – op dat moment is de bloedspiegel maximaal – een infuus waarna gedurende 12 uur bloedstollingstesten werden verricht. Elke vrijwilliger onderging dit 3 keer: 1 x met PCC in een dosis van 25 eenheden per kilogram lichaamsgewicht (IE/kg; de lage dosis), 1 x in een dosis van 37.5 IE/kg (intermediaire dosis) en 1 x een infuus zonder PCC. In een eerdere studie heeft onze onderzoeksgroep al laten zien dat na een hoge dosis (50 IE/kg) de bloedstollingstesten al na 15 min volledig hersteld zijn en de vraag was of dit effect bij een lage of intermediaire dosis ook bereikt kon worden. Dat was niet zo. De lage en intermediaire dosis verbeterden de bloedstolling wel, maar deze herstelde niet volledig. Op basis van deze resultaten lijkt een hoge dosis van 50 IE/kg de voorkeur te hebben voor patiënten met levensbedreigende bloedingen. De resultaten van deze studies werden gepubliceerd in 2 artikelen in internationale wetenschappelijke medische tijdschriften (dr. Barco, British Journal of Haematology, 2016 en dr. Cheung, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015).

 

Project 2: Hoe loopt het af met patiënten met een ernstige bloeding of spoedingreep die DOAC’s gebruiken?

 

Dit onderdeel van het project was een samenwerking tussen het Amsterdam UMC en 4 andere ziekenhuizen. In die ziekenhuizen werd de gegevens verzameld van patiënten die opgenomen werden met een ernstige bloeding of voor een spoedingreep terwijl zij met een DOAC werden behandeld. In de periode 2014-2018 werden de gegevens van 122 patiënten verzameld (101 met een ernstige bloeding, 21 met een spoedingreep). 25% van patiënten gebruikten de DOAC dabigatran etexilaat, 75% gebruikte apixaban, edoxaban of rivaroxaban. Bij patiënten opgenomen met een ernstige bloeding werd in 67% van gevallen gebruikt gemaakt van PCC in de behandeling. 22% van de patiënten overleed, 1% van patiënten ontwikkelde trombose binnen 30 dagen na de bloeding en bij 67% van patiënten was de bloedstolling voldoende tijdens de behandeling van de bloeding. Bij de patiënten die een spoedoperatie ondergingen verliep de ingreep zonder bloedstollingsproblemen bij 95% van de patiënten. Het maakte in deze studie voor de prognose van de patiënten nauwelijks uit welke DOAC zij gebruikten.

Deze resultaten van deze studie werden in juli 2019 gepresenteerd op een groot trombosecongres in Australië door drs. Bavalia. De resultaten zijn opgeschreven in een wetenschappelijk artikel wat is ingediend voor publicatie in een internationaal wetenschappelijk medisch tijdschrift. Publicatie wordt verwacht in 2020. In de periode van dit onderzoek zijn er enkele soortgelijke onderzoeken uitgevoerd in andere landen. De resultaten van die studies en die van dit project komen grotendeels overeen.

 

Project 3: Hoe loopt het af met patiënten met een ernstige bloeding of spoedoperatie die antistollingsmiddelen van de trombosedienst gebruiken?

 

Om de resultaten van project 2 in het juiste perspectief te kunnen plaatsen, was betere kennis nodig van de prognose van een ernstige bloeding bij patiënten die de oude antistollingsmiddelen van de trombosedienst gebruiken (vitamine K antagonisten of VKA). In een samenwerking tussen het Amsterdam UMC en 4 andere ziekenhuizen werden de gegevens opgevraagd van de laatste 20 patiënten die werden behandeld met PCC vanwege een ernstige bloeding bij VKA gebruik. Dit leverde gegevens van 100 patiënten die in 2014-2015 werden opgenomen. Bij 41% van patiënten was er sprake van een hersenbloeding. 22% van patiënten overleed, 5% van patiënten ontwikkelde binnen 30 dagen trombose en bij 67% van patiënten was de bloedstolling voldoende tijdens de behandeling van de bloeding. De resultaten van deze studie zijn gepubliceerd in een artikel in een internationaal wetenschappelijk medisch tijdschrift (dr. Brekelmans, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2018).

 

Projecten 2 en 3 schetsen een precieze beeld van hoe het afloopt met patiënten met een ernstige bloeding of spoedingreep bij gebruik van antistollingsmiddelen. Deze prognose lijkt redelijk en is niet afhankelijk van welk antistollingsmiddel de patiënt gebruikt. Het is belangrijk om vast te stellen dat de prognose niet slechter is bij de nieuwere DOAC’s dan bij de oude antistollingsmiddelen. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op de vragen hoe de prognose van een bloeding verder verbeterd kan worden en wat het optimale tijdsinterval na de bloeding is waarna de antistollingsmiddelen weer veilig gestart kunnen worden.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit project bestaat uit 2 delen.

 

In het eerste deel werd onderzocht of een lagere dosis protrombinecomplex concentraat (PCC) geschikt is om de werking van de bloedverdunners rivaroxaban en apixaban direct op te heffen. PCC is een combinatie van stollingseiwitten die stollingsbevorderend werken en eerder werd gezien dat een zeer hoge dosis van 50 eenheden per kg lichaamsgewicht (EH/kg) binnen 15 min de bloedstollingswaardes normaliseerde. Deze heel hoge dosis leek dus wel effectief, maar is duur en kan mogelijk leiden tot een verhoogd risico op trombose. Wij vonden dat een lagere dosis van 25 EH/kg en een dosis van 37.5 EH/kg weliswaar de bloedstollingswaardes iets vebeterden, maar niet leidde tot een volledige normalisatie van de bloedstolling. De conclusie uit deze studies is daarom dat patienten die behandeld worden met de nieuwe generatie bloedverdunners, in geval van een direct levensbedreigende bloeding beter de hogere dosis van 50 EH/kg kunnen krijgen. Deze resultaten zijn inmiddels gepucliceerd in 2 artikelen in internationale tijdschriften.

 

Het tweede deel van het project behelst een studie van patiënten die behandeld worden met een van de nieuwe bloedverdunners (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, gezamelijk DOAC's genoemd) en tijdens het gebruik van deze middelen een bloeding doormaakten. In dit deel van het project wordt gekeken hoe deze patiënten behandeld zijn, hoe ze hersteld zijn van de bloeding en, voor die patiënten waarbij PCC gebruikt werd in de behandeling, wat het effect van PCC is op stollingstesten en op de mate en tempo van herstel van de bloeding. Dit deel van het project heeft vertraging opgelopen, doordat in Nederland veel minder patiënten behandeld worden met de nieuwe generatie bloedverdunners dan eerder werd verwacht en veel minder dan in de ons omringende landen. Doordat er weinig patiënten mee behandeld worden, zijn er ook minder patiënten die een bloeding hebben bij gebruik van deze middelen. We hebben nu meerdere maatregelen genomen waardoor veel meer ziekenhuizen patiënten kunnen aanleveren voor deze studie, opdat de studie alsnog afgerond kan worden, zij het met enige vertraging.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In deel 1 van dit project werd het effect van twee dosering protrombin complex concentraat (PCC, 25 EH of 37,5 EH per kg) onderzocht in gezonde vrijwilligers die behandeld werden met apixaban of rivaroxaban. Het doel was te onderzoeken in welke mate PCC de bloedstolling, gemeten in het bloed, herstel. Hiervoor werden de twee doseringen vergeleken met een placebo. In deze studie vonden wij dat PCC in een dosis van 25 of 37,5 EH per kg de bloedstolling sneller en in grotere mate hersteld dan de placebo. Echter, geen van de gebruikte PCC dosering was in staat om direct de bloedstolling terug te brengen tot normaal (d.w.z. bloedstolling zonder gebruik van antistollingsmiddelen). Bij patiënten met de ernstigste bloedingen is het wenselijk om wel direct en volledig normale bloedstolling te herstellen. Voor deze mensen wordt een hogere dosis PCC (50 EH per kg) geadviseerd.

 

Er zijn nog geen resultaten bekend van het tweede deel van dit project.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

The new oral anticoagulants (NOACs) dabigatran, rivaroxaban, and apixaban have recently been approved for treatment in patients with atrial fibrillation (AF). NOACs offer significant simplification of anticoagulant therapy because routine coagulation monitoring is no longer necessary. Moreover, in large clinical trials NOACs reduced the risk of intracranial bleeding by 30-70% compared with monitored vitamin K antagonists (VKAs) while they were at least as effective at preventing stroke. Due to these benefits over VKAs, the number of NOAC prescriptions is expected to increase.

 

A serious drawback of NOACs is the lack of an antidote that can swiftly reverse the anticoagulant effects in emergency situations such as bleeding. Studies in animals and healthy volunteers showed that high-dose prothrombin complex concentrate (PCC) may restore haemostasis and reduce bleeding in patients treated with NOACs. The efficacy of PCC however, has not yet been evaluated in patients using NOACs who need emergency reversal because of bleeding complications or the need to undergo emergency invasive procedures.

 

This project aims to investigate the potential of PCC to reverse the effects of NOAC in emergency situations. The project proposal consists of 2 interrelated studies:

1. A study in healthy volunteers treated with rivaroxaban and apixaban to evaluate the ability of a low (25 U/kg) and an intermediate (37.5 U/kg) dose of PCC to normalize coagulation assays.

2. An evaluation of a PCC based treatment strategy in ‘real world’ patients treated with dabigatran etexilate or rivaroxaban who present with major bleeding or need to undergo emergency surgery.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website