Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Acute lymfatische leukemie (ALL) is een dodelijke vorm van bloedkanker die met chemotherapie wordt behandeld. Gebruik van het middel asparaginase bij de chemotherapie van ALL heeft de resultaten van de behandeling sterk verbeterd. Het geeft echter veel bijwerkingen, waarvan trombose, het ongewild ontstaan van stolsels in bloedvaten, de meest voorkomende complicatie is. Dit komt voor bij meer dan 15% van volwassenen en ca. 10% van kinderen met ALL in Nederland. Trombose kan leiden tot een onvolledige ALL behandeling en directe sterfte. Daarnaast leidt het vaak tot langdurige pijnklachten en neurologische uitval. Bovendien moet de trombose behandeld worden met bloedverdunners, wat het risico op bloedingen verhoogt. Effectieve maatregelen om trombose te voorkomen zijn niet goed onderzocht.

Opzet: Met 2 grootschalige studies, een bij 200 volwassenen en een bij ruim 300 kinderen (gerandomiseerd; de TropicALL studie) met ALL, in alle Nederlandse ALL behandelcentra, wordt onderzocht of met preventief gebruik van een lage dosering heparine (een antistollingsmiddel) trombose effectief en veilig kan worden voorkomen tijdens de behandeling van ALL. Ook wordt bloedmateriaal verzameld om de ontstaanswijze van trombose bij patiënten met ALL beter te kunnen onderzoeken.

Verwachte resultaten: Met de studieresultaten (volwassenen: verwacht in 2019-2020, kinderen: verwacht in 2025-2026) zullen richtlijnen worden opgesteld voor trombose preventie tijdens de behandeling van ALL. Dit ter optimalisering van het gebruik van asparaginase en verbetering van de behandeling van ALL. De resultaten kunnen leiden tot standaard implementatie van trombose preventie in nationale en internationale behandelprotocollen voor ALL, bij volwassenen en kinderen.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De studies zijn nog gaande en er zijn nog geen resultaten beschikbaar.

Bij de prospectieve cohort studie bij volwassenen met ALL is de inclusie inmiddels voltooid (november 2016) en is het beoogde aantal patiënten (n=200) behaald, waarbij de follow-up nog gaande is.

De start en inclusie van de gerandomiseerde studie bij kinderen met ALL (TropicALL studie; n=332) heeft helaas veel vertraging opgelopen doordat een concurrerende studie, die een contra-indicatie vormt voor deelname aan de TropicALL studie, onverwacht is verlengd. De studie is sinds 1 november 2015 open voor inclusie, maar we verwachten pas met de start van de SKION ALL-12 studie patiënten te kunnen includeren eind 2018 / begin 2019.

Resultaten van de studie bij volwassenen met ALL worden verwacht in 2019-2020, en van de TropicALL studie bij kinderen met ALL in 2025-2026, na voltooiing van de benodigde follow-up in beide studies.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is diagnosed in up to 250 patients in The Netherlands annually. The majority are children and adolescents, making ALL the most common cancer in these age groups. Asparaginase, a key component of ALL therapy, has significantly increased clinical remission rates in children and in adults and intensive use has improved cancer-free survival. However, serious complications associated with the use of asparaginase frequently occur.

One of the most frequent and serious complications of asparaginase is venous thromboembolism (VTE). In a recent analysis of Dutch ALL studies, the incidence of VTE, defined as symptomatic, objectively diagnosed events requiring anticoagulation treatment, hospitalization, intervention, or of fatal nature, was as high as 15% in adults (HOVON-37) and 10% in children (DCOG ALL-10). More than 50% of VTE in these studies (69% in adults, 53% in children) was observed during the first weeks of remission induction treatment, in which asparaginase is particularly administered. VTE was often located in the cerebral veins, particularly the sinovenous system (in 38% of adults and 25% of children during induction).

 

VTE leads to suboptimal ALL therapy, due to the necessity to interrupt, delay due to loss of central venous access or need for replacement of a central venous catheter, or even discontinue chemotherapy. Studies have shown that optimal use of asparaginase improves ALL outcome, while insufficient exposure to asparaginase leads to decreased survival.

VTE reduction by efficient thromboprophylaxis can optimize treatment of adult and childhood ALL, may improve outcome and can decrease side effects. This will enable sufficient exposure to asparaginase, consequently leading to better disease outcome.

 

The necessity for and optimal approach of thromboprophylaxis during ALL treatment are widely discussed. Clinical practice differs substantially between centers and globally in the absence of evidence-based guidelines. Various measures to reduce VTE, such as supplementation of fresh frozen plasma (FFP) or antithrombin concentrate, or prophylactic use of low-molecular-weight heparin (LMWH) have been described. Studies on the efficacy of FFP or antithrombin are mostly retrospective or observational and report conflicting results, but pilot studies on prophylactic LMWH show more consistent positive results, especially in children with a high VTE risk.

 

The current study proposal is set to assess the effect of thromboprophylaxis by high prophylactic dose LMWH in adults and children treated for primary ALL on the incidence of symptomatic VTE, complete remission and survival rates and bleeding complications, by performing a multicenter prospective cohort study in adults, to be compared with historical control patients, and a multicenter randomized controlled open-label trial in children. The multicenter prospective cohort study in adults (n=200) will be incorporated in the ongoing HOVON-100 / EORTC 06083 ALL study and the randomized controlled trial in children (n=332, n=166 with high prophylactic dose LMWH, n=166 without thromboprophylaxis) in the recently initiated DCOG ALL-11 study. In addition, consecutive blood samples during ALL treatment will be collected of all enrolled adult and pediatric patients. Blood samples will be used to increase the insight into the hypercoagulability and pathogenesis of VTE during ALL treatment and to investigate the presence of potential risk factors or biomarkers to identify high risk patients for VTE.

We expect a relative risk reduction of 80% in overall symptomatic VTE incidence with high prophylactic dose of LMWH; from 15% to 3% in adults and 10% to 2% in children. Other outcome measures are complete remission (after Induction and overall) and (overall and disease-free) survival rates. Secondary outcome measures are incidence of fatal, major or clinically relevant nonmajor bleeding, symptomatic VTE incidence during remission induction, and the presence of risk factors or biomarkers in consecutively collected blood samples of adult and pediatric ALL patients.

 

With the results of this study we intend to establish (inter)national guidelines with recommendations for thromboprophylaxis during ALL treatment, to subsequently optimize the use of asparaginase and ALL treatment.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website