Genome-wide association study to discover novel genetic variants related to the onset of severe toxicity following fluoropyrimidine use: beyond DPD

Projectomschrijving

5-Fluorouracil en capecitabine zijn geneesmiddelen die worden ingezet bij de behandeling van onder andere darm- en borstkanker. Wereldwijd gebruiken meer dan 2 miljoen patiënten deze middelen, waarvan 13.000 in Nederland. Tot 30% van de patiënten ervaart ernstige bijwerkingen, soms zelfs gevolgd door een ziekenhuisopname of sterfte.

Onderzoek

Het is bekend dat het enzym DPD een groot gedeelte van deze middelen afbreekt. Vier genetische varianten hebben invloed op de functie van dit enzym. Het testen van deze varianten en daarop aanpassen van de dosering van de chemotherapie vermindert ernstige bijwerkingen bij deze specifieke patiënten. Voor de overige patiënten met ernstige bijwerkingen is in deze studie op zoek gegaan naar nieuwe genetische voorspellers door te kijken naar een veel groter gedeelte van het DNA (‘genoombreed’).

Resultaten

In het onderzoek is het DNA onderzocht van 1100 patiënten die zijn behandeld met deze middelen. Er zijn bijna 700.000 verschillende variaties in het DNA onderzocht. In eerste instantie zijn geen significante verschillen in DNA-variaties gevonden. Dat wil zeggen dat de onderzochte DNA-variaties niet dusdanig opvallend meer aanwezig waren in de groep patiënten met bijwerkingen. Er zijn wel een aantal DNA-variaties gevonden die een mogelijke aanwijzing geven en die nader onderzocht kunnen worden. Aanvullend onderzoek naar deze mogelijke voorspellers van bijwerkingen van fluoropyrimidines is gepland.
 

Samenvatting bij start

5-Fluorouracil en capecitabine zijn geneesmiddelen die worden ingezet bij de behandeling van onder andere darm- en borstkanker. Wereldwijd gebruiken meer dan 2 miljoen patiënten deze middelen, waarvan 13.000 in Nederland. Tot 30% van de patiënten ervaart ernstige bijwerkingen, soms zelfs gevolgd door een ziekenhuisopname of sterfte.
Het is bekend dat het enzym DPD een groot gedeelte van deze middelen afbreekt. Vier genetische varianten hebben invloed op de functie van dit enzym. Het testen van deze varianten en daarop aanpassen van de dosering van de chemotherapie vermindert ernstige bijwerkingen bij deze specifieke patiënten. Voor de overige patiënten met ernstige bijwerkingen gaat deze studie op zoek naar nieuwe genetische voorspellers door te kijken naar een veel groter gedeelte van het DNA (‘genoombreed’).

Verwacht resultaat

Deze studie heeft als doel nieuwe genetische varianten te vinden en de relatie met de ernstige bijwerkingen aan te tonen. Daarmee is het mogelijk om bij meer patiënten ernstige bijwerkingen te voorspellen en te voorkomen.

Meer informatie

Verslagen


Eindverslag

‘Therapie op maat’ betekent dat voor iedere patiënt een individuele therapie- en doseringskeuze wordt gemaakt, afgestemd op specifieke eigenschappen van de patiënt. Deze specifieke eigenschappen van de patiënt kunnen bijvoorbeeld kenmerken van het DNA zijn of aanwijzingen in het bloed of urine. Voordat deze aanwijzingen resulteren in een aanpassing aan de therapie dient voldoende onderzoek te worden uitgevoerd. Ook voor zogenoemde fluoropyrimidines wordt dit gedaan. Fluoropyrimidines zijn veelgebruikte chemotherapie middelen, met in Nederland jaarlijks zo'n 13.000 gebruikers. In ons onderzoek hebben we het DNA onderzocht van 1100 patiënten die zijn behandeld met deze middelen. We hebben het DNA onderzocht op een genoomwijde schaal, dat wil zeggen, over de volledige breedte van het aanwezige DNA van de patiënt, in plaats van specifiek naar een klein stukje van het DNA. Het doel van ons onderzoek was om nieuwe aanwijzingen in het DNA te identificeren die het ontstaan van bijwerkingen door de chemotherapie kunnen voorspellen.

Samenvatting van de aanvraag

15-30% of patients using fluoropyrimidines experience severe (CTC AE grade 3 or higher) toxicity. Up to 1% of toxicity results in death. An important factor in the onset of toxicity is the key metabolic enzyme DPD, encoded by the gene DPYD. 50% of toxicity can be explained by DPD deficiency, the other 50% is currently unexplained. Prospective genotyping is used for 4 Single Nucleotide Polymorphisms in DPYD, resulting in a reduction of severe toxicity. In this study we will look for other Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) which are clinically associated with fluoropyrimidine-induced toxicity, by performing a genome-wide search (GWAS). The GWAS can be executed using a worldwide unique data set of 1,250 clinical samples from a clinical trial currently executed by us (NCT02324452). 700.000 SNPs are determined in extensive genetic screening. Thereafter, the data is imputed using the 1000Genomes database. An association analysis will show which genetic variants are associated to toxicity. Replication is possible in the follow-up study of NCT02324452 that will contain another 1,250 patients, but other cohorts are also available. Outcome measures are clinically relevant SNPs that will be added to the prospective genotyping panel, and this intervention will lead to a reduced initial dose in patients, thereby reducing (severe) toxicity, without altering efficacy. We believe that this GWAS will lead to new clinically relevant SNPs explaining the remaining 50% toxicity which is not related to DPD. After validation by replication, these SNPs will be added to the prospective genotyping panel, resulting in a reduction of severe toxicity.

Onderwerpen

Geneesmiddelen
Farmacotherapie op maat
Kanker

Kenmerken

Projectnummer:
848016007
Looptijd: 100%
2017
2019
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
GGG Open ronde 6 UA
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. H.J. Guchelaar
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center