Relevance of germline genetic variations for treatment response in pediatric osteosarcoma patients

Projectomschrijving

Osteosarcomen zijn de meest voorkomende bottumoren op kinder- en adolescentenleeftijd en komen met name in de puberteit voor. 40% van de kinderen reageert niet adequaat op de behandeling en overlijdt. Dit heeft mogelijk te maken met de gevoeligheid van de tumor voor de medicatie (chemotherapie) die wordt gegeven.
Het is van belang meer inzicht te krijgen in de mechanismen die leiden tot ongevoeligheid voor de behandeling en de genetische factoren die een rol spelen bij omzetting van de medicatie. Dit kan leiden tot een betere behandeling van patiënten die niet goed reageren op de huidige behandeling.

Resultaat
Bij 310 patiënten is het verband onderzocht tussen genetische factoren en het effect van chemotherapie. Hieruit bleek dat specifieke genetische factoren voorspellend zijn voor de uitkomst van de behandeling of de gevoeligheid voor bijwerkingen. De resultaten van het onderzoek kunnen mogelijk gebruikt worden om de behandeling voor kinderen met een osteosarcoom meer op maat te maken.

Producten

Titel: The Journal of Molecular Diagnostics
Link: http://jmd.amjpathol.org/
Titel: PloS One
Link: http://www.plosone.org/
Titel: Clinical Cancer Research
Link: http://www.aacrjournals.org
Auteur: HI Vos (1), MJH Coenen (2), H Gelderblom (3), T van der Straaten (4), ESJM de Bont (5), WTA van der Graaf (6), HWB Schreuder (7), FN van Leeuwen (1), H-J Guchelaar (4), DMWM te Loo (1) Affiliaties: (1) Dept. of Pediatric Hematology and Oncology, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands; (2) Dept. of Human Genetics, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands; (3) Dept. of Clinical Oncology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; (4) Dept
Link: http://meetinglibrary.asco.org/content/131234-144
Auteur: HI Vos (1), MJH Coenen (2), H Gelderblom (3), ESJM de Bont (5), WTA van der Graaf (6), LCM Kremer (7), H-J Guchelaar (4), DMWM te Loo (1) Affiliaties: (1) Dept. of Pediatric Hematology and Oncology, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands; (2) Dept. of Human Genetics, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands; (3) Dept. of Medical Oncology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; (4) Dept. of Clinical Pharmacy & Toxicology, Leiden Univ
Link: http://meetinglibrary.asco.org/content/151860-156
Auteur: HI Vos (1), MJH Coenen (2), H Gelderblom (3), T van der Straaten (4), ESJM de Bont (5), WTA van der Graaf (6), HWB Schreuder (7), FN van Leeuwen (1), H-J Guchelaar (4), DMWM te Loo (1) Affiliaties: (1) Dept. of Pediatric Hematology and Oncology, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands; (2) Dept. of Human Genetics, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands; (3) Dept. of Medical Oncology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; (4) Dept.
Link: http://meetinglibrary.asco.org/content/151721-156

Verslagen


Eindverslag

Osteosarcomen zijn de meest voorkomende bottumoren in de kinder- en adolescentenleeftijd en worden met name in de pubertijd gezien. Sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw worden kinderen met deze kwaadaardige tumoren behandeld met chemotherapie. Hoewel de kans om de ziekte te overleven hierdoor sterk is verbeterd, schiet de behandeling voor een deel van de patiënten tekort waardoor nog ongeveer 40% overlijdt. Daarnaast hebben kinderen die de ziekte wel overleven ook op lange termijn vaak te maken met schadelijke bijwerkingen van de chemotherapie. Meer inzicht in de genetische factoren die een rol spelen bij (on)gevoeligheid voor het antitumor effect van de chemotherapie of juist gevoeligheid voor de bijwerkingen, zou kunnen leiden tot een effectievere en veiligere behandeling. In algemene zin is van allerlei genen al bekend dat ze een rol spelen bij de werking van medicijnen (‘farmacogenetica’). Kleine variaties in deze genen kunnen een effect hebben op de werking. In het onderzoek is gekeken naar al deze genen en of bepaalde variaties hierin een verband hebben met het effect van de chemotherapie bij patiënten met een osteosarcoom. Hiervoor is het genetisch materiaal (DNA) vergeleken van patiënten waarbij de chemotherapie een gunstig effect heeft gehad en patiënten die niet goed hebben gereageerd op de behandeling. Zo is gekeken naar de ziektevrije overleving en naar bijwerkingen zoals gehoorschade. Met de uitkomsten van het onderzoek zou het mogelijk kunnen worden om de behandeling voor kinderen en volwassenen met een osteosarcoom meer op maat te maken.

Osteosarcomen zijn de meest voorkomende bottumoren in de kinder- en adolescentenleeftijd en worden met name in de pubertijd gezien. Sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw worden kinderen met deze kwaadaardige tumoren behandeld met chemotherapie. Hoewel de kans om de ziekte te overleven hierdoor sterk is verbeterd, schiet de behandeling voor een deel van de patiënten tekort waardoor nog ongeveer 40% overlijdt. Daarnaast hebben kinderen die de ziekte wel overleven ook op lange termijn vaak te maken met schadelijke bijwerkingen van de chemotherapie. Meer inzicht in de genetische factoren die een rol spelen bij (on)gevoeligheid voor het antitumor effect van de chemotherapie of juist gevoeligheid voor de bijwerkingen, zou kunnen leiden tot een effectievere en veiligere behandeling. In algemene zin is van allerlei genen al bekend dat ze een rol spelen bij de werking van medicijnen (‘farmacogenetica’). Kleine variaties in deze genen kunnen een effect hebben op de werking. In het onderzoek wordt gekeken naar al deze genen en of bepaalde variaties hierin een verband hebben met het effect van de chemotherapie bij patiënten met een osteosarcoom. Hiervoor wordt het genetisch materiaal (DNA) vergeleken van patiënten waarbij de chemotherapie een gunstig effect heeft gehad en patiënten die niet goed hebben gereageerd op de behandeling. Zo wordt gekeken naar de ziektevrije overleving en naar bijwerkingen zoals gehoorschade. Met de uitkomsten van het onderzoek zou het mogelijk kunnen worden om de behandeling voor kinderen en volwassenen met een osteosarcoom meer op maat te maken.

Samenvatting van de aanvraag

Osteosarcoma comprises 5% of all pediatric malignancies and only 50% of the patients will survive. A poor response to chemotherapy is the dominant risk factor for poor survival. Pharmacogenetic research can help to understand the mechanism of drug response in these poorly responding patients and offers the possibility to optimise individual treatment. Because the complexity of the metabolic pathways involved in drug transport and metabolism, it is essential that pharmacogenetic research must involve all methabolic pathways relevant for the multiagent chemotherapy used. A new tool to achieve this goal is the DMET (Drug Metabolism Enzymes and Transporters) analysis. We therefore want to perform this DMET analysis in pediatric patients with osteosarcoma to gain more insight in drug transport and metabolism of the chemotherapeutic agents used in the treatment of these pediatric osteosarcoma patients. This may help to improve response to chemotherapy by tailoring drug choice and drug dose in the individual pediatric osteosarcoma patient.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
113202010
Looptijd: 100%
2012
2015
Onderdeel van programma:
  • Priority Medicines Kinderen
Gerelateerde subsidieronde:
Priority Medicines voor Kinderen Subsidieaanvraag
Projectleider en penvoerder:
Dr. D.M.W.M. te Loo
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc