Assessing the cost-effectiveness of withdrawing growth hormone treatment after mid-puberty in adolescents with idiopathic isolated growth hormone deficiency

DOELSTELLING Het doel van deze studie is te onderzoeken of stoppen met groeihormoon (GH) behandeling na mid-puberteit bij adolescenten met idiopathische geïsoleerde GH deficiëntie (IIGHD), die een normale GH oploop laten zien bij hertesten van de GH secretie, even effectief is als continueren tot eindlengte. HYPOTHESE Onze hypothese is dat het stoppen van GH behandeling in de mid-puberteit geen ongunstig effect heeft op de eindlengte en de tevredenheid over de bereikte lengte. STUDIE OPZET Multicenter, open label, non-inferiority gerandomiseerde klinische studie STUDIEPOPULATIE/DATABRONNEN Adolescenten in mid-puberteit (jongens: Tanner stadium G3-G4, testes volume >12 ml, botleeftijd 13-16 jaar, meisjes Tanner stadium M3-M4, botleeftijd 11-14 jaar) met partiële IIGHD (GH piek bij diagnose >5 mU/L en <30 mU/L) die worden behandeld met GH. Kandidaten worden geïdentificeerd in de landelijke database van de Stichting Kind en Groei (SKG). Adolescenten met een GH piek >20 mU/L bij hertesten worden gerandomiseerd. INTERVENTIE Stoppen van GH behandeling in mid-puberteit. STANDAARD WAARMEE DE INTERVENTIE WORDT VERGELEKEN Continueren van GH tot (bijna)eindlengte (groeisnelheid <2 cm/jaar) volgens huidige richtlijn. UITKOMSTMATEN Primair: eindlengte min target height (SDS). Secundair: eindlengte SDS, lengtetoename in puberteit (cm), tevredenheid met eindlengte. SAMPLE SIZE BEREKENING/DATA ANALYSE Gebruik makend van een non-inferiority test en een eenzijdig significantieniveau van 2,5%, zal een sample-size van 128 (64 per groep) 80 % power geven om de nul-hypothese te verwerpen dat stoppen van GH leidt tot een meer dan 0.5 SDS (ong. 3 cm) kleinere eindlengte ten opzichte van continueren van GH. Het verschil tussen de uitkomst in beide groepen zal worden geëvalueerd met een T-test. KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE/BUDGET IMPACT ANALYSE Volgens de huidige richtlijn wordt GH behandeling gecontinueerd tot bijna eindlengte. De gemiddelde dosis GH voor een GH-deficiënte adolescent is 1,6 mg/dag. 1 mg GH kost € 25. GH behandeling kost € 14.600 per jaar per adolescent. Kosten voor polikliniekbezoek, laboratorium en röntgenonderzoek bedragen € 365 per jaar. Indien onze studie laat zien dat GH behandeling 2 jaar eerder gestopt kan worden en daarmee dezelfde eindlengte (en tevredenheid daarover) kan worden bereikt, dan is daarmee een aanzienlijke reductie in kosten te bereiken (€ 2.394.400). TIJDPAD 24 maanden: inclusie van patiënten 36 maanden: follow-up 12 maanden: analyse, rapportage en implementatie OBJECTIVE/RESEARCH QUESTION The aim of this study is to assess whether withdrawing growth hormone (GH) treatment after mid-puberty in adolescents with idiopathic isolated GH deficiency (IIGHD), who showed a normal result in a GH stimulation test at retesting, is as effective as continuing GH until adult height. HYPOTHESIS We hypothesize that withdrawing GH treatment in mid-puberty has no negative effect on attained adult height (AH) and on patients' satisfaction with AH. STUDY DESIGN Multi-center, open label, non-inferiority randomized clinical trial. STUDY POPULATION/DATASETS GH treated adolescents with partial IIGHD (GH peak at diagnosis >5 mU/L and <30 mU/L) who reached mid-puberty (boys: Tanner stage G3 or G4, testicular volume >12 ml and bone age 13-16 years; girls: Tanner stage B3 or B4 and bone age 11-14 years). Potential participants are identified in the national database of the Stichting Kind en Groei (SKG). Patients with a GH peak of >20 mU/L at retesting are eligible for randomization. INTERVENTION Withdrawing GH treatment in mid-puberty. STANDARD INTERVENTION TO BE COMPARED TO Continuing GH treatment until near AH (NAH)(growth velocity <2 cm/yr) OUTCOME MEASURES Primary: AH minus target height (SDS). Secondary: AH SDS, total pubertal growth (cm), and satisfaction with attained AH. SAMPLE SIZE CALCULATION/DATA ANALYSIS Using a non-inferitority test with a one-sided significance level of 2.5%, a sample-size of 128 (64 per group) yields 80% power to reject the null-hypothesis that discontinuation of GH treatment leads to more than 0.5 SDS (approx. 3 cm) shorter AH compared to care as usual. The difference between the outcomes in the two groups will be evaluated using a T-test. COST EFFECTIVENESS ANALYSIS/BUDGET IMPACT ANALYSIS According to the current guidelines GH treatment is continued until NAH. The average GH dose for a GH deficient adolescent is 1.6 mg/day. The cost of 1 mg GH is € 25. GH treatment costs € 14.600 per year per adolescent. Resource utilization is estimated as € 365 per year per adolescent. If our study shows that GH treatment can be withdrawn 2 years earlier with a similar and equally satisfying AH, the reduction in costs are substantial (€ 2.394.400). TIME SCHEDULE 24 months: inclusion of patients 36 months: follow-up of patients 12 months: analysis, reporting and implementation