Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Galantamine is een medicijn dat symptomen van de ziekte van Alzheimer kan verminderen. Het werkt bij ongeveer 30% van de patiënten, maar pas na minimaal een half jaar behandelen kan worden vastgesteld of er een gunstig effect van de medicijnen is. Dit onderzoek onderzocht of nauwkeurige metingen tijdens de eerste toediening voorspellend zijn voor het effect van langdurige behandeling. Daarvoor is het allereerst nodig om het acute effect te kunnen meten. Aan het begin van het onderzoek werd een lage dosering van 8 mg galantamine gegeven. Bij een tussentijdse analyse bleek dat het effect daarvan maar net te meten was. Ook waren er geen bijwerkingen. Daarom is de dosering opgehoogd naar 16 mg. Het effect van deze dosering was goed te meten met de registratie van de hersengolven en met de reactietijd bij het met de ogen volgen van een bewegend stipje. Het acute effect op de hersengolven was bovendien voorspellend voor het effect van een half jaar behandeling. Dit wijst erop dat we in de toekomst mogelijk al na de eerste toediening van galantamine kunnen vaststellen welke patienten baat zullen hebben bij langdurige behandeling. Voordat de resultaten van dit onderzoek in de dagelijkse praktijk gebruikt kunnen worden, zal een tweede onderzoek de resultaten moeten bevestigen. Het lastigste hierbij is dat het moeilijk is om met testen en vragenlijsten precies te definieren wanneer iemand een goed effect van de medicijnen heeft. Soms lijkt het met de testen en vragenlijsten alsof iemand niet, of juist wel, op de medicatie reageert, terwijl de patient of de dokter dat heel anders ervaart. Daarnaast is in dit onderzoek alleen galantamine gebruikt, terwijl een deel van de patienten rivastigmine gebruikt. Dit medicijn lijkt erg op galantamine, maar beinvloedt alleen het acetylcholineniveau in de hersenen en niet een specifieke acetylcholinereceptor, terwijl galantamine dat wel doet. De resultaten van dit onderzoek zijn niet zomaar toe te passen voor patienten die rivastigmine gebruiken. Het onderzoek heeft dus bruikbare resultaten opgeleverd, maar er is nog aanvullend onderzoek nodig, voordat we er in de dagelijkse praktijk wat aan hebben.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Galantamine is een medicijn dat symptomen van de ziekte van Alzheimer kan verminderen. Het werkt bij ongeveer 30% van de patiënten, maar pas na minimaal een half jaar behandelen kan worden vastgesteld of er een gunstig effect van de medicijnen is. Dit onderzoek onderzocht of nauwkeurige metingen tijdens de eerste toediening voorspellend zijn voor het effect van langdurige behandeling. Daarvoor is het allereerst nodig om het acute effect te kunnen meten. Wanneer de testresultaten na toediening van 16 mg galantamine worden vergeleken met de resultaten na toediening van een placebo, blijkt uit dit onderzoek dat toediening van galantamine leidt tot een significant snellere reactietijd van de oogvolgbewegingen. Ook zorgt galantamine voor een significante afname van specifieke hersengolffrequenties (alpha-, beta- en theta-activiteit) aan de voorkant van de hersenen. Bij patienten die een gunstig effect van 6 maanden behandeling met galantamine hadden, was deze afname van hersengolffrequenties significant sterker dan bij patienten die geen baat hadden bij de medicatie.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Galantamine is een medicijn dat symptomen van de ziekte van Alzheimer kan verminderen. Het werkt bij ongeveer 30% van de patiënten. Dit onderzoek bekijkt of nauwkeurige metingen tijdens de eerste toediening voorspellend zijn voor het effect van langdurige behandeling. Analyse van de eerste resultaten liet alleen aanwijzingen zien voor een positief effect van galantamine op een taak waarbij 15 woorden onthouden moest worden, maar op geen enkele andere taak. Hoogstwaarschijnlijk komt dat doordat er een te lage dosering galantamine (8 mg) werd gegeven. Daarom is besloten een hogere dosering galantamine (16 mg) te geven. De eerste resultaten van deze hogere dosering laten wel een duidelijk effect zien. Aan het einde van het onderzoek kunnen we dus gaan bekijken of dat ook voorspelt hoe patienten op de langdurige behandeling reageren.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Galantamine is een medicijn dat de symptomen van de ziekte van Alzheimer kan verminderen. Het werkt bij ongeveer 30% van de patiënten. Dit onderzoek bekijkt of resultaten van nauwkeurige metingen tijdens de eerste toediening voorspellend zijn voor het effect van langdurige behandeling. Er worden testen gedaan voor onder andere aandacht, geheugen en reactie snelheid. Analyse van de resultaten van de eerste 10 patiënten in de studie laat geen verschil zien tussen het toedienen van galantamine en placebo (een nep-tablet) voor de meeste testen. Er zijn enige aanwijzingen voor een effect van galantamine op een taak waarbij 15 woorden onthouden moeten worden. Hoogstwaarschijnlijk komt dit doordat er een te lage dosering galantamine (8 mg) is gegeven. Wat daar ook voor pleit is de geringe hoeveelheid bijwerkingen. Daarom is besloten een hogere dosering galantamine (16 mg) te gaan gebruiken bij de volgende patiënten in de studie. De eerste resultaten bij deze hogere dosering lieten wel een duidelijk verschil zien tussen galantamine en placebo. Dit werd vooral duidelijk op testen voor aandacht en geheugen. Aan het einde van het onderzoek kunnen we dus gaan bekijken de reactie op de allereerste toediening van galantamine ook voorspelt hoe patienten op de langdurige behandeling reageren.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Rationale:

Cholinesterase inhibitors (CEI’s) have been shown to enhance cognitive functioning in patients with Alzheimer’s Disease (AD) and are used to treat patients with AD. Only approximately 35% of patients with AD respond to treatment with a CEI, while the other 65% of patients do not seem to respond. It is difficult to predict which patient will respond and which patient will not. This leads to many patients who are unnecessarily treated and exposed to possible adverse drug effects. It is hypothesized that reactivity to a cholinergic challenge may predict clinical responsiveness to cholinomimetic treatment.

 

Objective:

We propose to conduct a study in patients with mild to moderate AD where a cholinergic challenge is given in a placebo-controlled, cross-over fashion, prior to onset of treatment with a CEI. Patients will be followed over a period of 6 months to assess how their clinical response to treatment is. The goal of the study will be to try to correlate the measured effect on the cholinergic challenge to the clinical response to treatment with a CEI.

 

Study Design:

Single center, double-blind, placebo-controlled, 2-period crossover study with a cholinergic challenge in patients with mild to moderate AD. The challenge will consist of 1 daily dose of galantamine or placebo. All patients are subsequently treated with galantamine for a period of 6 months.

 

Planned Sample: N=50 patients with mild to moderate AD

 

Drugs and Dosages:

Challenge: A single dose of galantamine hydrobromide 8 mg as two tablets of 4 mg p.o. or placebo. Treatment: Galantamine hydrobromide 8 mg/day – 24 mg/day p.o., escalation according to standard practice

 

Main Parameters:

Pharmacodynamics (PD): adaptive tracking, facial encoding and recognition task, pharmaco-EEG, pupillometry, saccadic eye movements, simple reaction time, smooth pursuit eye movements, Stroop test, VAS Bond & Lader (mood, alertness and calmness), VAS Bowdle (internal perception, external perception and changing color intensity), a VAS for nausea, visual n-back test, and the Visual Verbal Learning Test (15 words)

Pharmacokinetics (PK): Plasma PK samples of galantamine

Treatment follow-up: MMSE, NPI, ADAS-cog/13, DAD, CDR-sum of boxes

 

Procedures:

Screening: Following the first clinical screening at the Alzheimer Center, potentially eligible patients will be provided with information on the study and, if informed consent is provided, data from the clinical screening will be collected and additional data (ECG and ADAS-cog) will be collected.

Challenge phase: During 2 study days, the effect of a single dose of galantamine 8 mg will be measured in a double-blind, randomized, placebo-controlled design with a wash-out of approximately 1 week.

Follow-up during clinical treatment: The effect to the clinical treatment with galantamine will be examined during two visits at 2 months and 6 months after start of treatment using clinical outcome measures (ADAS-cog, MMSE, DAD, NPI, CDR sum of boxes). Patients visit the outpatient clinic of Neurology at variable time points between month 2 and month 6, in the context of regular care according to standard practice.

 

Analysis:

Interim analysis: After the challenge phase data of the first 10 subjects have been collected, an interim analysis will be performed. In case there are no measurable differences between the galantamine and placebo challenges with respect to the pharmacodynamic assessments, the study will be amended according to the following algorithm:

 

1)if galantamine shows no or marginal pharmacodynamic effects and is well tolerated, the galantamine challenge will be changed by allowing a second dose of 8 mg to be administered 2 hours after the first dose

 

2)if the effects of galantamine are variable, it will be attempted to identify systematic sources of variability that are clear enough to warrant individual challenge dose adaptations; if such factors cannot be determined, the dose may be increased if the effects are marginal in most patients as in step 1. The dose will not be changed when the variability appears to be related to clinical outcome).

 

Definite analysis: The correlations between the galantamine challenge effect on pharmacodynamic measures and the cognitive and neuropsychiatric change from baseline to month 6 will be determined. Also, responders and non-responders after 6 months of treatment will be defined based on cognitive and neuropsychiatric outcome at month 6, and the difference in galantamine challenge effects on pharmacodynamic measures will be determined. It will be attempted to develop a PK/PD model for the effects of galantamine on pharmacodynamics in patients with mild to moderate AD. If successful, such a model may be used for individual dose optimization and incorporation of galantamine challenges in clinical practice.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website