Mobiele menu

Risk factors for ventricular arrhythmia and sudden cardiac death as an adverse reaction of commonly used drugs in the elderly.

Projectomschrijving

Samenvatting na afronding

Ventriculaire hartritmestoornissen zijn op hogere leeftijd een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Dit kan soms een bijwerking zijn van medicijnen die de elektrische stromen in het hart beïnvloeden. Tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen worden de effecten op de duur van het QT-interval gemeten in het hartfilmpje (elektrocardiogram). Verlenging van dit interval hangt samen met het risico op een levensbedreigende hartritmestoornis. Helaas is deze maat geen perfecte voorspeller van dit risico. 
In dit onderzoeksproject is op meerdere vlakken onderzoek gedaan om beter inzichtelijk te krijgen wat de voorspellers van plotse hartdood zijn die mogelijk ook het risico op medicatie geïnduceerde ritmestoornissen en hartdood bepalen.

Resultaten

Er is aangetoond dat de incidentie van plotse hartdood in zijn geheel afneemt. Ook is gekeken naar hoe vaak QT verlengende medicatie samen wordt voorgeschreven en wat het effect daarvan is. Daarnaast zijn er meerdere genetische studies gedaan en is aangetoond dat de schildklierfunctie en hartpompfunctie het risico op hartdood beïnvloeden, ook bij niet zieke mensen. Een belangrijk deel van dit project was het ontwikkelen van nieuwe voorspellende maten afgeleid van het hartfilmpje, hierin zijn grote stappen gemaakt.
Zie ook: www.risk-project.nl

Samenvatting bij start

Sommige medicijnen die met name gebruikt worden door ouderen kunnen onbedoelde effecten hebben op het hart. Hierdoor kan het ritme verstoord raken, wat soms zelfs kan leiden tot de dood. De onderzoekers gaan na hoe vaak dergelijke medicijnen gebruikt worden. Ze onderzoeken verder welke genen de kans op bijwerkingen beinvloeden en of het hartfilmpje kan helpen bij het voorspellen daarvan.

Producten

Titel: Short-term QT variability markers for the prediction of ventricular arrhythmias and sudden cardiac death: a systematic review
Auteur: Niemeijer, Maartje N, van den Berg, Marten E, Eijgelsheim, Mark, van Herpen, Gerard, Stricker, Bruno H, Kors, Jan A, Rijnbeek, Peter R
Magazine: Heart
Titel: Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death: the Rotterdam study
Auteur: Lahousse, Lies, Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E., Rijnbeek, Peter R., Joos, Guy F., Hofman, Albert, Franco, Oscar H., Deckers, Jaap W., Eijgelsheim, Mark, Stricker, Bruno H., Brusselle, Guy G.
Magazine: European Heart Journal
Titel: Association of Lipid-Related Genetic Variants with the Incidence of Atrial Fibrillation: The AFGen Consortium
Auteur: Norby, Faye L., Eryd, Samuel Adamsson, Niemeijer, Maartje N., Rose, Lynda M., Smith, Albert V., Yin, Xiaoyan, Agarwal, Sunil K., Arking, Dan E., Chasman, Daniel L., Chen, Lin Y., Eijgelsheim, Mark, Engström, Gunnar, Franco, Oscar H., Heeringa, Jan, Hindy, George, Hofman, Albert, Lutsey, Pamela L., Magnani, Jared W., McManus, David D., Orho-Melander, Marju, Pankow, James S., Rukh, Gull, Schulz, Christina-Alexandra, Uitterlinden, André G., Albert, Christine M., Benjamin, Emelia J., Gudnason, Vil
Magazine: PLoS ONE
Titel: Twenty-eight genetic loci associated with ST-T-wave amplitudes of the electrocardiogram
Auteur: Verweij, Niek, Mateo Leach, Irene, Isaacs, Aaron, Arking, Dan E., Bis, Joshua C., Pers, Tune H., Van Den Berg, Marten E., Lyytikäinen, Leo-Pekka, Barnett, Phil, Wang, Xinchen, Soliman, Elsayed Z., Van Duijn, Cornelia M., Kähönen, Mika, Van Veldhuisen, Dirk J., Kors, Jan A., Raitakari, Olli T., Silva, Claudia T., Lehtimäki, Terho, Hillege, Hans L., Hirschhorn, Joel N., Boyer, Laurie A., Van Gilst, Wiek H., Alonso, Alvaro, Sotoodehnia, Nona, Eijgelsheim, Mark, De Boer, Rudolf A., De Bakker, Pa
Magazine: Human Molecular Genetics
Titel: Genetic association study of QT interval highlights role for calcium signaling pathways in myocardial repolarization
Auteur: Arking, Dan E, Pulit, Sara L, Crotti, Lia, van der Harst, Pim, Munroe, Patricia B, Koopmann, Tamara T, Sotoodehnia, Nona, Rossin, Elizabeth J, Morley, Michael, Wang, Xinchen, Johnson, Andrew D, Lundby, Alicia, Gudbjartsson, Daníel F, Noseworthy, Peter A, Eijgelsheim, Mark, Bradford, Yuki, Tarasov, Kirill V, Dörr, Marcus, Müller-Nurasyid, Martina, Lahtinen, Annukka M, Nolte, Ilja M, Smith, Albert Vernon, Bis, Joshua C, Isaacs, Aaron, Newhouse, Stephen J, Evans, Daniel S, Post, Wendy S, Waggott
Magazine: Nature Genetics
Titel: Drugs and ventricular repolarization in a general population: the Rotterdam Study
Auteur: Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E, Franco, Oscar H., Hofman, Albert, Kors, Jan A., Stricker, Bruno H., Eijgelsheim, Mark, Rijnbeek, Peter R.
Magazine: Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Titel: Common variation in fatty acid metabolic genes and risk of incident sudden cardiac arrest.
Auteur: Lemaitre RN, Johnson CO, Hesselson S, Sotoodhenia N, McKnight B, Sitlani CM, Rea TD, King IB, Kwok PY, Mak A, Li G, Brody J, Larson E, Mozaffarian D, Psaty BM, Huertas-Vazquez A, Tardif JC, Albert CM, Lyytikäinen LP, Arking DE, Kääb S, Huikuri HV, Krijthe BP, Eijgelsheim M, Wang YA, Reinier K, Lehtimäki T, Pulit SL, Brugada R, Müller-Nurasyid M, Newton-Cheh CH, Karhunen PJ, Stricker BH, Goyette P, Rotter JI, Chugh SS, Chakravarti A, Jouven X, Siscovick DS.
Magazine: Heart Rhythm
Titel: Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death: A systematic review
Auteur: van den Berg, Marten E., Stricker, Bruno H., Brusselle, Guy G., Lahousse, Lies
Magazine: Trends Cardiovascular Medicine
Titel: Exome-chip meta-analysis identifies novel loci associated with cardiac conduction, including ADAMTS6
Auteur: Prins, Bram P., Mead, Timothy J., Brody, Jennifer A., Sveinbjornsson, Gardar, Ntalla, Ioanna, Bihlmeyer, Nathan A., van den Berg, Marten, Bork-Jensen, Jette, Cappellani, Stefania, Van Duijvenboden, Stefan, Klena, Nikolai T., Gabriel, George C., Liu, Xiaoqin, Gulec, Cagri, Grarup, Niels, Haessler, Jeffrey, Hall, Leanne M., Iorio, Annamaria, Isaacs, Aaron, Li-Gao, Ruifang, Lin, Honghuang, Liu, Ching-Ti, Lyytikäinen, Leo-Pekka, Marten, Jonathan, Mei, Hao, Müller-Nurasyid, Martina, Orini, Michele,
Magazine: Genome Biology
Titel: Consistency of heart rate–QTc prolongation consistency and sudden cardiac death: The Rotterdam Study
Auteur: Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E., Deckers, Jaap W., Franco, Oscar H., Hofman, Albert, Kors, Jan A., Stricker, Bruno H., Rijnbeek, Peter R., Eijgelsheim, Mark
Magazine: Heart Rhythm
Titel: Drug-gene interactions and the search for missing heritability: a cross-sectional pharmacogenomics study of the QT interval.
Auteur: Avery CL, Sitlani CM, Arking DE, Arnett DK, Bis JC, Boerwinkle E, Buckley BM, Ida Chen YD, de Craen AJ, Eijgelsheim M, et al.
Magazine: Pharmacogenomics Journal
Titel: Identification of heart rate-associated loci and their effects on cardiac conduction and rhythm disorders.
Auteur: den Hoed M, Eijgelsheim M, et al.
Magazine: Nature Genetics
Titel: ABCB1gene variants, digoxin and risk of sudden cardiac death in a general population
Auteur: Niemeijer, Maartje N, van den Berg, Marten E, Deckers, Jaap W, Aarnoudse, Adrianus L H J, Hofman, Albert, Franco, Oscar H, Uitterlinden, André G, Rijnbeek, Peter R, Eijgelsheim, Mark, Stricker, Bruno H
Magazine: Heart
Titel: 52 Genetic Loci Influencing Myocardial Mass.
Auteur: van der Harst P, van Setten J, Verweij N, Vogler G, Franke L, Maurano MT, Wang X, Mateo Leach I, Eijgelsheim M, Sotoodehnia N, Hayward C, Sorice R, Meirelles O, Lyytikäinen LP, Polašek O, Tanaka T, Arking DE, Ulivi S, Trompet S, Müller-Nurasyid M, Smith AV, Dörr M, Kerr KF, Magnani JW, Del Greco M F, Zhang W, Nolte IM, Silva CT, Padmanabhan S, Tragante V, Esko T, Abecasis GR, Adriaens ME, Andersen K, Barnett P, Bis JC, Bodmer R, Buckley BM, Campbell H, Cannon MV, Chakravarti A, Chen LY, Deli
Magazine: Journal of the American College of Cardiology
Titel: Thyroid Function and Sudden Cardiac Death
Auteur: Chaker, Layal, van den Berg, Marten E., Niemeijer, Maartje N., Franco, Oscar H., Dehghan, Abbas, Hofman, Albert, Rijnbeek, Peter R., Deckers, Jaap W., Eijgelsheim, Mark, Stricker, Bruno H.C., Peeters, Robin P.
Magazine: Circulation
Titel: Pharmacogenetics of Drug-Induced QT Interval Prolongation: An Update
Auteur: Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E., Eijgelsheim, Mark, Rijnbeek, Peter R., Stricker, Bruno H.
Magazine: Drug Safety
Titel: Normal Values of Corrected Heart-Rate Variability in 10-Second Electrocardiograms for All Ages
Auteur: van den Berg, Marten E., Rijnbeek, Peter R., Niemeijer, Maartje N., Hofman, Albert, van Herpen, Gerard, Bots, Michiel L., Hillege, Hans, Swenne, Cees A., Eijgelsheim, Mark, Stricker, Bruno H., Kors, Jan A.
Magazine: Frontiers in Physiology
Titel: Declining incidence of sudden cardiac death from 1990–2010 in a general middle-aged and elderly population: The Rotterdam Study
Auteur: Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E., Leening, Maarten J.G., Hofman, Albert, Franco, Oscar H., Deckers, Jaap W., Heeringa, Jan, Rijnbeek, Peter R., Stricker, Bruno H., Eijgelsheim, Mark
Magazine: Heart Rhythm
Titel: Assessing Prolongation of the Heart Rate Corrected QT Interval in Users of Tricyclic Antidepressants
Auteur: Noordam, Raymond, van den Berg, Marten E., Niemeijer, Maartje N., Aarts, Nikkie, Leening, Maarten J. G., Deckers, Jaap W., Hofman, Albert, Rijnbeek, Peter R., Eijgelsheim, Mark, Kors, Jan A., Stricker, Bruno H., Visser, Loes E.
Magazine: Journal of clinical psychopharmacology
Titel: Discovery of novel heart rate-associated loci using the Exome Chip
Auteur: van den Berg, Marten E., Warren, Helen R., Cabrera, Claudia P., Verweij, Niek, Mifsud, Borbala, Haessler, Jeffrey, Bihlmeyer, Nathan A., Fu, Yi-Ping, Weiss, Stefan, Lin, Henry J., Grarup, Niels, Li-Gao, Ruifang, Pistis, Giorgio, Shah, Nabi, Brody, Jennifer A., Müller-Nurasyid, Martina, Lin, Honghuang, Mei, Hao, Smith, Albert V., Lyytikäinen, Leo-Pekka, Hall, Leanne M., van Setten, Jessica, Trompet, Stella, Prins, Bram P., Isaacs, Aaron, Radmanesh, Farid, Marten, Jonathan, Entwistle, Aiman, Kor
Magazine: Human Molecular Genetics
Titel: Subclinical Abnormalities in Echocardiographic Parameters and Risk of Sudden Cardiac Death in a General Population: The Rotterdam Study
Auteur: Niemeijer, Maartje N., Leening, Maarten J.G., van den Berg, Marten E., Hofman, Albert, Franco, Oscar H., Deckers, Jaap W., Rijnbeek, Peter R., Stricker, Bruno H., Eijgelsheim, Mark
Magazine: Journal of Cardiac Failure
Titel: Use of selective serotonin re-uptake inhibitors and the heart rate corrected QT interval in a real-life setting: the population-based Rotterdam Study
Auteur: Maljuric, Nevena M., Noordam, Raymond, Aarts, Nikkie, Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E., Hofman, Albert, Kors, Jan A., Stricker, Bruno H., Visser, Loes E.
Magazine: British Journal of Clinical Pharmacology
Titel: Validation of automatic measurement of QT interval variability
Auteur: Rijnbeek, Peter R., van den Berg, Marten E., van Herpen, Gerard, Ritsema van Eck, Henk J., Kors, Jan A.
Magazine: PLoS ONE
Titel: Antidepressants and heart-rate variability in older adults: a population-based study
Auteur: Noordam, R., van den Berg, M. E., Niemeijer, M. N., Aarts, N., Hofman, A., Tiemeier, H., Kors, J. A., Stricker, B. H., Eijgelsheim, M., Visser, L. E., Rijnbeek, P. R.
Magazine: Psychological Medicine
Titel: Serum Magnesium and the Risk of Death From Coronary Heart Disease and Sudden Cardiac Death
Auteur: Kieboom, Brenda C. T., Niemeijer, Maartje N., Leening, Maarten J. G., van den Berg, Marten E., Franco, Oscar H., Deckers, Jaap W., Hofman, Albert, Zietse, Robert, Stricker, Bruno H., Hoorn, Ewout J.
Magazine: Journal of the American Heart Association
Titel: Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death: the Rotterdam study
Auteur: Lahousse, Lies, Niemeijer, Maartje N., van den Berg, Marten E., Rijnbeek, Peter R., Joos, Guy F., Hofman, Albert, Franco, Oscar H., Deckers, Jaap W., Eijgelsheim, Mark, Stricker, Bruno H., Brusselle, Guy G.
Magazine: European Heart Journal
Titel: Serum Magnesium and the Risk of Death From Coronary Heart Disease and Sudden Cardiac Death
Auteur: Kieboom, Brenda C. T., Niemeijer, Maartje N., Leening, Maarten J. G., van den Berg, Marten E., Franco, Oscar H., Deckers, Jaap W., Hofman, Albert, Zietse, Robert, Stricker, Bruno H., Hoorn, Ewout J.
Magazine: Journal of the American Heart Association
Titel: A CACNA1C variant is associated with a modified response of heart rate in users of calcium channel blockers: the Rotterdam Study
Auteur: Niemeijer et al
Titel: Combining cardiovascular and electrocardiographic risk factors improves the prediction of sudden cardiac death in the middle-aged and general elderly population
Auteur: van den Berg et al.
Titel: ABCB1 gene variants, digoxin and risk of sudden cardiac death in a general population
Auteur: Niemeijer et al.
Titel: Drugs and ventricular repolarization in a general population: the Rotterdam Study
Auteur: Niemeijer et al
Titel: QT variability as determinant of Sudden cardiac death.
Titel: The effect of antiarrhythmics on QT variability in a population-based cohort of middle-aged and elderly persons
Auteur: van den Berg et al.
Titel: Variability of the QT interval: a promising new marker on the ECG. A systematic review
Titel: QT Variability and Other Electrocardiographic Predictors of Sudden Cardiac Death
Auteur: M.E. van den Berg
Titel: Risk Factors for Sudden Cardiac Death
Auteur: M.N. Niemeijer
Link: http://repub.eur.nl/pub/79545

Verslagen


Eindverslag

Ventriculaire hartritmestoornissen zijn op hogere leeftijd een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Dit kan soms een bijwerking zijn van medicijnen die de elektrische stromen in het hart beïnvloeden. Tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen worden de effecten op de duur van het QT-interval gemeten in het hartfilmpje (elektrocardiogram). Verlenging van dit interval hangt samen met het risico op een levensbedreigende hartritmestoornis. Helaas is deze maat geen perfecte voorspeller van dit risico. In dit onderzoeksproject is op meerdere vlakken onderzoek gedaan om beter inzichtelijk te krijgen wat de voorspellers van plotse hartdood zijn die mogelijk ook het risico op medicatie geïnduceerde ritmestoornissen en hartdood bepalen.

Hartritmestoornissen uitgaande van de onderste hartkamers zijn op oudere leeftijd een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Dit kan soms een bijwerking zijn van medicijnen die de elektrische stromen in het hart beïnvloeden. Enkele groepen medicijnen waarbij dit kan optreden zijn onder andere anti-depressiva, middelen tegen hartritmestoornissen, bepaalde antibiotica en anti-psychotica. In studies naar de werkzaamheid van deze medicijnen kunnen deze bijwerkingen echter niet zijn opgemerkt omdat ze zeldzaam zijn of omdat er veelal jonge en gezonde proefpersonen worden onderzocht.
Tijdens de ontwikkeling van medicijnen wordt de duur van het QT-interval gemeten in het hartfilmpje (elektrocardiogram). Verlenging van dit interval hangt samen met het risico op een levensbedreigende hartritmestoornis. Helaas is deze maat geen perfecte voorspeller van dit risico.
Het doel van dit onderzoeksproject is om 1. inzicht te krijgen in het optreden van levensbedreigende hartritmestoornissen en plotse hartdood in ouderen, in het bijzonder als bijwerking van medicatie, 2. factoren te identificeren die dit risico beïnvloeden (bijvoorbeeld genetische en hormale invloeden en bijkomende ziektes als suikerziekte), 3. Betere nieuwe maten op het elektrocardiogram te onderzoeken voor een betere risicoinschatting op medicatie bijwerkingen.

Samenvatting van de aanvraag

The contribution of ventricular arrhythmia to morbidity and mortality in the elderly is substantial. Sudden cardiac death (SCD) is one of the most important causes of cardiovascular death with an incidence rate of one per 1000 patient years. SCD and non-fatal ventricular arrhythmia as a consequence of repolarization disturbances are frequent adverse effects of many commonly used drugs (e.g. antiarrhythmics, antidepressants, antipsychotics, antihistamines, certain antibiotics) in the elderly. These effects may have gone unnoticed in clinical trials, which include relatively healthy young subjects. During drug development and early phase studies drugs are screened for their potential QT interval prolonging effect. QT interval prolongation is the main parameter measured to assess the arrhythmogenic potential of drugs, but fails to adequately predict the risk of sudden cardiac death associated with drug use. Increased repolarization instability, as measured by beat-to-beat variability in the QT interval, has also been suggested as a necessary condition to produce the arrhythmogenic response. The determinants of this repolarization instability are not known. In addition, although the indication for drug use might be associated with the unintended effect (e.g. heart disease, diabetes, etc.) they are also potential effect modifiers. Other effect modifiers of interest are recently discovered common genetic variants and metabolic parametes (e.g. insulin, glucose and testosterone levels). There is a need to gain more insight into drug safety profiles of marketed drugs as well as drug utilization (including concomitant use and polypharmacy) of frequently prescribed drugs with potential arrhythmogenic effects in elderly. This will lead to safer prescribing and use of drugs with potential detrimental effects in a large and growing group of the population. Our objective is to increase our knowledge by: 1. Gaining insight into the age-specific pattern (including polypharmacy) and prevalence of arrhythmogenic drug use and the magnitude of arrhythmogenic adverse effects (e.g. sudden cardiac death). 2. Identifying (genetic and metabolic) effect modifiers of drug induced sudden cardiac death. 3. Assessing the predictive value of the ECG for drug-induced ventricular arrhythmia and SCD. 4. Constructing a risk score for pharmacotherapeutic drug use under everyday circumstances in elderly, incorporating above mentioned knewly obtained knowledge. This project idea is highly relevant to the ZonMW program ‘Priority Medicine in Elderly’. It consists of a multidisciplinary project that complies with the generic theme ‘genetic and metabolic background in relationship to effectiveness and adverse reactions in elderly’ and also with the topic polypharmacy as a risk factor. The ultimate goal is to develop a risk score for safer prescribing of drugs to elderly in daily practice.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
113102005
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2012
2016
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. M. Eijgelsheim
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC