Zuurstofgebrek bij pasgeborenen rond de geboorte kan leiden tot hersenschade en handicaps later in het leven. Het koelen van het lichaam en de hersenen op een neonatale intensive care vermindert deze hersenschade en de kans op handicaps. Lichaamskoeling beïnvloedt mogelijk ook de farmacokinetiek (PK) van geneesmiddelen die in deze populatie worden gebruikt (sedativa, analgetica, antibiotica en anti-epileptica). De PharmaCool studie, een observationele multicenter cohort studie, gefinancierd door de Nederlandse overheid (ZonMw), heeft dit onderzocht. Van november 2011 tot oktober 2014 werden in totaal 194 baby’s geïncludeerd op 12 intensive care afdelingen in Nederland en België. Bij deze kinderen werd tijdens lichaamskoeling de concentratie van de verschillende geneesmiddelen in het plasma gemeten. De eerste uitslagen lijken er op te wijzen dat de PK van die geneesmiddelen verandert door de lichaamskoeling: de dosering moet tijdens koeling dus worden aangepast. Gezien de enorme hoeveelheid data en voortgaande analyses zullen de definitieve conclusies van de studie eind 2016 volgen. Dan zullen kinderartsen geïnformeerd worden en zullen adviesdoseringen van de onderzochte geneesmiddelen tijdens lichaamskoeling opgenomen worden in de landelijke richtlijn voor adviezen met betrekking tot medicatie voor de kindergeneeskunde (www.kinderformularium.nl). De resultaten van deze studie zullen leiden tot een effectieve en veiliger behandeling van kritisch zieke baby’s met zuurstofgebrek rond de geboorte behandeld met lichaamskoeling.
In totaal werden 194 pasgeborenen na doormaken van perinatale asfyxie geïncludeerd in de PharmaCool multi-center cohort studie. Alle patiënten werden behandeld met gecontroleerde hypothermie voor neuroprotectie en werden op een neonatale intensive care unit opgenomen voor de gebruikelijke intensive care zorg. Het gemiddelde geboortegewicht van deze kinderen was 3400g (variërend van 2090 tot 5070g). In totaal was 58,7% van de geïncludeerde patiënten van het mannelijk geslacht. Multi-orgaanfalen als gevolg van reanimatie na de geboorte was aanwezig in 40,4% van de gevallen. Na toestemming van de ouders werden regelmatig kleine hoeveelheden (200 µL) bloed afgenomen om concentraties van geneesmiddelen te bepalen (16 afnames/kind verdeeld over 5 dagen). Bloed werd afgenomen uit aanwezige infuuslijnen. Kinderen werden niet extra geprikt voor deze studie. De afgenomen bloedmonsters werden met gespecialiseerd transport naar het centrale studie laboratorium vervoerd vanuit elke participerende intensive care unit. Alle bloedmonsters zijn goed aangekomen en geen ging verloren. Alle klinische en farmacologische gegevens werden verwerkt op digitale online beveiligde formulieren die tezamen de studie-database vormden. Alle ingevoerde gegevens werden geëvalueerd op juistheid door onafhankelijke en goed opgeleide monitoren. Om de farmacokinetische eigenschappen (PK) van de geneesmiddelen te beschrijven werd state of the art software gebruikt: NONMEM (Nonlinear Mixed-Effects Modelling). D.m.v. NONMEM-analyse kan een PK populatiemodel worden ontwikkeld waarmee een rationeel doseringschema kan worden opgesteld voor de onderzochte, bij hypothermie gebruikte geneesmiddelen. Het eerste onderzochte geneesmiddel was het antibioticum gentamicine. Tijdens het onderzoek bleek dat de klaring van dit geneesmiddel constant was tijdens de koelingsperiode maar na het bereiken van normothermie met 29% toenam. Dit betekent dat koeling van invloed is op de PK van gentamicine en het noodzakelijk is de dosering hierop aan te passen. Door de enorme hoeveelheid verzamelde gegevens zijn de analyses voor andere geneesmiddelen nog gaande. Momenteel wordt het effect van koeling op de PK van penicilline en amoxicilline geëvalueerd. Andere antibiotica zullen ook nog worden geanalyseerd net als de geneesmiddelen midazolam, morfine, lidocaïne en fenobarbital. De resultaten van de gentamicine analyse zijn beschreven en ingediend voor publicatie in een ‘peer-reviewed’ tijdschrift.
Pageborenen opgenomen op een intensive care neonatologie na reanimatie en slechte start bij de bevalling krijgen zeer veel medicamenten in verband met hun behandeling. Tevens worden deze kinderen gekoeld om hersenschade na de reanimatie te beperken. In Nederland worden ongeveer 200 kinderen per jaar met deze problematiek opgenomen op een neonatale intensive care.
De "koelings" therapie beinvloed hleaas ook de omzetting van medicamenten door het lichaam. Dit maakt goed doseren soms moeilijk. Ook wordt de uitscheiding van medicamenten beinvloed door een verandering van de nierfunctie in de eerste levensweek en het eventueel aanwezig multi-orgaan falen na de reanimatie.
Deze studie beoogt meer inzicht te verkrijgen in hoe het lichaam van een gekoelde zieke pasgeborene omgaat met de toegediende medicamenten. Er is nu een reeel gevaar van onderdosering (ineffectieve dosering) danwel overdosering (toxiciteit) als hierover onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.
Het streven is te komen tot "evidence based" en veilige medicatie protocollen voor deze patienten. Op dit moment loopt deze landelijke studie op alle neonatale intensive care afdelingen in nederland (totaal 10). De studie zal in totaal drie jaar lopen.
Er zijn momenteel nog geen resultatien van deze studie beschikbaar. De data worden nu verzameld.
URGENCY OF PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC (PK/PD) RESEARCH IN NEONATAL POST ASPHYXIA HYPOTHERMIA
In the Netherlands, perinatal asphyxia (severe perinatal oxygen shortage) necessitating newborn resuscitation occurs in 200 out of 185.000 newly born infants each year. Approximately 20% of these infants die during the first month, and at least 25% of the survivors suffer long term neurological sequelae e.g. cerebral palsy leading to long-term healthcare costs. International randomized controlled trials have demonstrated an improved neurological outcome with therapeutic hypothermia (ca. 32 degrees Celsius) during intensive care treatment, which is now the national standard of care.
Yet, a major unmet need is the unknown pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK/PD) of life saving medications due to post resuscitation multi organ failure and to the metabolic effects of the cooling treatment itself. We estimate that each year 200 newborns treated for perinatal asphyxia are being exposed to possible unwanted side effects or possible sub therapeutic dosing. To fully benefit from the new hypothermia treatment i.e. to prevent toxicity and/or sub therapeutic drug therapy, we propose a population PK/PD study to establish safe and effective dosage regimens for the CNS drugs and antibiotics frequently used in the intensive care of encephalopathic neonates who undergo therapeutic hypothermia.
UNKNOWN PK/PD UNDER HYPOTHERMIA
There is scarce literature on correct dosage regimens or possible toxic side effects of life-saving drugs commonly used in neonatal intensive care during hypothermia treatment. Unwanted prolonged clinical effects of sedative drugs as well as unpredictable or toxic drug levels during therapeutic hypothermia have been noted in these patients in daily clinical care. Evidence based pharmacotherapy cannot be applied at this time as basic knowledge on uptake, distribution and clearance of drugs during hypothermia is lacking. Sub therapeutic dosing poses serious threats to recovery, survival and neurological outcome of these critically ill neonatal patients. There is no evidence base for effective and safe therapeutic dosage regimens during hypothermia in neonates. Current medication protocols for hypothermic neonatal patients are largely based on personal experience or experience in normothermic cases. However, there is evidence from animal and human studies that hypothermia influences essential enzyme systems responsible for drug elimination. Therefore, normothermic PK data can not simply be extrapolated to critically ill neonates in the hypothermic state.
MULTICENTER TRIALS PROVIDE ANSWERS
There is clearly an urgent need to critically evaluate drug dosing during newborn hypothermia. Finding the right dose will limit the number of patients exposed to hazardous drug regimens. Well designed trials will provide timely and adequate PK/PD data to develop correct drug dosing schedules and rational therapeutic drug monitoring during hypothermia. Because of the relatively small numbers of patients per centre, only multicenter studies will provide these data in a relatively short time span. This multi-centre study will provide a serum repository enabling simultaneous PK and PD investigations of multiple drugs reducing study costs and increasing efficiency.
METHODS
All term neonates treated with hypothermia for Hypoxic Ischemic Encephalopathy (HIE) resulting from perinatal asphyxia in one of the 10 Dutch Neonatal Intensive Care Units (NICUs) will be eligible for this cohort study. During the first 3-5 days of life blood samples will be taken from indwelling catheters to investigate blood levels of frequently used drug types, i.e. antibiotics, analgesics, sedatives and anti-epileptic drugs (AED). Pharmacokinetic population parameters of volume of distribution (Vd) and clearance (Cl) during cooling will be modelled using NONMEM. Pharmacokinetic models will be developed for each individual agent. Allometry and maturation will be implemented in the models. The association with pharmacodynamic population parameters such as EEG, blood pressure, pain assessment and infection clearance will be investigated by multivariable repeated measures regression analysis.
STUDY OUTPUT AND IMPACT
Data resulting from this multicenter study will be the foundation for establishing an evidence based national guideline on drug dosing during neonatal hypothermia treatment. This guideline will be published on the Dutch Paediatric Association (NVK) website for peer review before implementation. As all Neonatal Intensive Care Units will participate in this study, results will lead to a uniform treatment of hypothermic neonatal patients. Results will also inform the web based evidence based paediatric formulary and other national and international paediatric drug references.