Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Bij het adequaat doseren van medicijnen bij kinderen moet rekening worden gehouden met leeftijdsafhankelijke veranderingen in de opname en afbraak van geneesmiddelen. Door praktische en ethische bezwaren in onderzoek bij kinderen is er nog weinig bekend over deze veranderingen. Pediatric microdosing studies overkomen deze bezwaren. Wij hebben, na toestemming van ouders, een zeer zwak radioactief gelabelde lage dosis paracetamol danwel midazolam oraal gegeven aan 95 kinderen op de intensive care, en hebben in het bloed en urine bepaald hoe de medicijnen zijn opgenomen en afgebroken.

 

Onze studies laten zien dat deze innovatieve onderzoeksmethode veilig en met minimale belasting uitvoerbaar is bij kinderen en gebruikt kan worden om het effect van leeftijd op de orale absorptie te onderzoeken. We hebben ook meer inzicht gekregen in de veranderingen van het metabolisme met de leeftijd en kunnen nu beter advies geven over medicatie op maat.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Paracetamol

- De feasibility om [14C]paracetamol toe te dienen bij kinderen en daarmee betrouwbaar farmacokinetiek te kunnen bepalen werd aangetoond.

- In 50 kinderen met een mediane leeftijd van 6 maanden (spreiding 3 dagen – 6.9 jaar) steeg zowel in plasma als in urine de AAP-glu/AAP-sul ratio met de leeftijd viervoudig.

- Van 47 patiënten was de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid 72%, met een wijde variatie van 11% tot 91%. Met een standaard dosering (15 mg/kg 4 maal daags) werd de therapeutische steady state concentratie 2.5 maal vaker bereikt na intraveneuze toediening dan na orale toediening paracetamol.

 

Midazolam

- De feasibility om [14C]midazolam toe te dienen bij kinderen en daarmee betrouwbaar farmacokinetiek te kunnen bepalen werd aangetoond.

- In onze studie was de klaring van midazolam hoger dan in preterme neonaten. Dit reflecteert een hogere CYP3A activiteit in onze populatie, wat te verklaren is door de leeftijd van onze patienten.

- In onze studie was de klaring van midazolam lager dan in gezonde patienten. Dit reflecteert een lagere CYP3A activiteit in onze populatie. Dit is te verklaren doordat onze patienten kritisch ziek zijn; een hogere mate van ziek zijn is geassocieerd met een lagere CYP3A activiteit (Vet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016).

- Meer gedetailleerde resultaten volgend komend jaar.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Door groei en ontwikkeling van organen, verandert de manier en snelheid waarop geneesmiddelen door het lichaam worden opgenomen en uitgescheiden. Echter, we weten niet precies hoe bijvoorbeeld individuele enzymen, die betrokken zijn bij opname en afbraak in darm en lever veranderen met de leeftijd. Dit kan bestudeerd worden door voorbeeldmedicijnen te geven, die dan informatie geven over geneesmiddelen die op dezelfde manier worden omgezet. Paracetamol en midazolam zijn zulke geneesmiddelen. Door middel van een (zeer)kleine dosis gelabeld paracetamol of midazolam oraal (via de mond) te geven aan kinderen die sowieso al paracetamol of respectievelijk midazolam via het infuus krijgen, kunnen we de ontwikkeling van geneesmiddel omzetting in darm en lever tegelijkertijd onderzoeken. Door dit bij kinderen van verschillende leeftijden te onderzoeken, kunnen we de leeftijdsafhankelijke verandering die optreden bestuderen. Door het gebruik van een gelabelde microdosis treden er geen werking of bijwerking op van het geneesmiddel dat voor onderzoek gegeven wordt. Deze techniek is bij kinderen nieuw.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De huidige gegevens van het midazolam en paracetamol project laten zien dat 1) het mogelijk is om een dergelijke studie bij kinderen op te zetten. 2) ouders zijn bereid hun kinderen mee te laten doen aan een dergelijke studie 3) dat de gelabelde microdosis goed te meten is het bloed 4) de spiegels overeen komen met te verwachten spiegels. Daarnaast hebben we voor paracetamol laten zien dat de metabolieten te meten zijn en dat er leeftijdsgerelateerde veranderingen zijn in het metabolisme van paracetamol.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Rationale:

Most drug formulations developed and licensed for use in adults are not suitable for children. Therefore, oral drug formulations suitable for children are highly needed. As studying pharmacokinetics of new formulations in children is complicated by practical and ethical problems, a solution could be to perform the studies in adults and extrapolate the adult data to children by correcting for body size. Unfortunately, extrapolation of adult doses to neonates and young infants using this method is severely hampered, as many processes governing the absorption of drugs in children are different from adults due to age-related variation. Despite our increasing knowledge on age-related changes in hepatic drug metabolism and renal excretion of drugs, major information gaps remain on the processes governing drug absorption in children. More specifically, our knowledge on the development of specific intestinal drug metabolism pathways, as important determinants of oral drug absorption, is very limited.

 

Many drugs frequently prescribed to neonates and infants are metabolized by the drug metabolizing enzyme families Cytochrome P450 3A (CYP3A) and UDP glucuronosyltransferases (UGTs). Examples of drug classes relevant for these enzymes are benzodiazepines, corticosteroids, antihypertensives, anti-arrhythmics, antiretrovirals, immunosuppressants, antireflux medication and opioids. Ultimately, elucidating developmental changes in these pathways may aid age-appropriate dosing of these drugs given orally to children.

 

Bioavailability of a new oral formulation is preferably tested in a cross-over design. The drug is given at two different occasions, once the oral and once the intravenous formulations, after which multiple blood samples are taken to determine the drug concentrations. Next, oral bioavailability can be determined. In children, this cross-over study design to test new oral formulations is limited for several reasons. Children need to receive two ‘non-therapeutic’ drug doses at different days, followed by extensive blood sampling. The child will not benefit from the drug, only risks adverse events and significant burden. For most research ethics boards, children and their parents this will not be acceptable.

 

Giving these limitations, microdosing could be an interesting method to study oral disposition of drugs in children, but also delineate developmental changes in (intestinal) drug metabolizing enzymes. Microdosing is a relatively novel technique used in adults to estimate pharmacokinetics with the main advantage of the absence of therapeutic effect or adverse events. Microdosing is also used to determine oral bioavailability in adults. The technique seems most valid when linearity exists between the microdose and therapeutic dose. The use of microdosing in the drug developmental process was endorsed by the European Medicines Agency in 200. Microdosing has been used once in a small pharmacokinetic study of ursodiol in preterm infants.

 

Study aim:

Primary

To elucidate the developmental pattern of important intestinal drug metabolizing pathways in children using microdosing in neonates and infants.

 

Secondary

To show the feasibility of the use of microdosing studies in children to study the ontogeny of drug metabolism and to study drug kinetics in the pediatric population.

 

Study design:

A pathway specific 14C labeled oral microdose (2 mcg/kg, orally) will be given concomitantly with a drug at therapeutic dose given intravenously for clinical therapy. The pathways chosen are CYP3A and UGT metabolism. More specifically, we aim to study CYP3A4/5 using midazolam and UGT1A6 using paracetamol as specific probe drugs for these enzymes. A total of 120 patients will be studied (60 for each drug), stratified according to age. 14C-labelled midazolam and paracetamol and their metabolite concentrations will be determined using accelerated mass spectrometry (AMS). The unlabeled drug and metabolite concentrations will be determined using LC-MS-MS. Pharmacokinetics of the parent compound and metabolites will be determined using population pharmacokinetics, which will enable us to determine the ontogeny of the different intestinal drug metabolism pathways.

 

Significance

This project is innovative in that aims to generate novel information on the ontogeny of important intestinal drug metabolizing enzymes in vivo.

 

This is the first time that this promising technique, microdosing, is systemically used to study developmental pharmacology in children, in a collaboration between academia and the Netherlands Organisation for Applied Scientific Research (TNO). This approach may overcome the traditional limitations associated with currently available clinical drug study methods in children. It may also be used for future studies to elucidate the ontogeny of other drug metabolizing and, possibly, drug transporter pathways.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website