Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Gestoorde glucoseregulatie en/of insulineoverproductie wordt gezien in populaties met obesitas, en kan leiden tot suikerziekte type 2. Bij volwassenen met obesitas is beschreven dat metformine een afname van gewichtstoename en insulineoverproductie kan geven, en een vertraagde voortschrijding naar suikerziekte type 2.

 

Het doel van dit onderzoek was om het effect van metformine op de BMI, naast leefstijlinterventie te bestuderen bij kinderen met obesitas vanaf 10 jaar, alsmede de verdraagzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek.

 

Na 18 maanden metforminebehandeling stabiliseerde de BMI, wat betekend dat metformine- behandeling een indicatie heeft naast leefstijlinterventie.

Het effect op de BMI na 36 maanden moet verder onderzocht worden.

Metformine werd goed verdragen en was veilig. De dosering kan opgehoogd worden tot 3000mg/dag.

 

Kinderen met obesitas ontwikkelden over 36 maanden metabole en cardiovasculaire veranderingen. Het hoge uitvalspercentage in deze studie geeft aan dat het motiveren van kinderen met obesitas (én hun ouders) zelfs binnen studieverband extreem moeilijk is.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Metformin studie deel 1: RCT

Metforminebehandeling gedurende 18 maanden leidt tot stabilisatie van de BMI. Op basis van dit geobserveerde effect is er een indicatie voor metformine als additionele therapie bij leefstijlinterventie bij kinderen met obesitas.

Metformine wordt goed verdragen en is veilig in gebruik. Echter, extra aandacht voor de vitamine B12 concentratie wordt geadviseerd.

De klaring van metformine in kinderen met obesitas is vergelijkbaar met de klaring in volwassen zonder obesitas, en toegenomen t.o.v. kinderen met gezond gewicht. Dit betekent dat de dosering opgehoogd kan worden tot maximaal 3000mg/dag.

Metformine studie deel 2: Open label follow-up studie

Over het effect op de BMI na 36 maanden metforminebehandeling kunnen vanuit de beschrijvende analyse geen uitspraken gedaan worden.

Ten aanzien van de tolerantie en veiligheid werden na 36 maanden behandeling geen aanvullende bevindingen ten opzichte van deel 1 van de studie gevonden.

Algemeen

Over een periode van 36 maanden kinderen met obesitas ontwikkelen over een 36 maanden metabole en cardiovasculaire complicatieveranderingen. Dit betreft het ontstaan van glucose intolerantie en toename van de vaatwandstijfheid.

Het hoge uitvalspercentage in deze studie geeft aan dat het motiveren van kinderen met obesitas (én hun ouders) zelfs binnen studieverband extreem moeilijk is.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Effect en veiligheid van metformine bij kinderen en adolescenten met obesitas

 

Het aantal kinderen en adolescenten met obesitas neemt nog steeds toe. Obesitas heeft een belangrijk effect op zowel de lichamelijke als op geestelijke gezondheid. Bij obesitas kan er sprake zijn van gestoorde glucose regulatie en/of insuline resistentie en dit kan uiteindelijk leiden tot suikerziekte type 2. De huidige behandeling voor patiënten met obesitas is gecombineerde leefstijlinterventie, welke is opgebouwd uit het begeleiden bij bewegen, dieet en gedragsverandering.

 

Metformine, een insuline regulerend medicijn wordt veel voorgeschreven bij zowel volwassenen als kinderen met suikerziekte type 2. De effecten van metformine, m.n. beschreven bij volwassen patiënten met obesitas zijn o.a. vermindering van de gewichtstoename, afname van de overproductie van insuline en vertraagde voortschrijding naar suikerziekte type 2.

 

In het eerste, dubbel blinde deel van de studie willen de onderzoekers gedurende 18 maanden de effecten en veiligheid van metformine t.o.v. placebo bekijken bij patiënten vanaf 10 jaar met obesitas en insuline resistentie. Alle patiënten volgen hetzelfde leefstijlinterventie programma, wat o.a. bestaat uit wekelijkse fitness trainingen.

 

De onderzoekers willen ook met de gegevens van deze studie een optimaal doseerschema voor metformine bij kinderen vanaf 10 jaar opstellen.

 

In het tweede, open deel van de studie kijken de onderzoekers gedurende 18 maanden naar de lange termijn effecten van metformine m.n. naar de voortschrijding naar suikerziekte type 2 en de complicaties daarvan.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Effect en veiligheid van metformine bij kinderen en adolescenten met obesitas

 

In augustus 2011 is de inclusie gestart. De inclusie verliep minder snel dan van te voren verwacht was. Ivm de trage inclusie van deelnemers, is de inclusie periode verlengd tot februari 2014. Ondanks de verlengde inclusie zijn slechts 62 deelnemers geïncludeerd in de studie.

 

Het eerste dubbelblinde deel van de studie (18 maanden), waarin de effecten en veiligheid van metformine tov placebo werden bestudeerd, is afgerond. In totaal zijn er 20 uitvallers geweest in deel 1; van 42 deelnemers worden de gegevens geanalyseerd. Deze 42 deelnemers zijn doorgestroomd naar het tweede open deel van de studie (18 maanden), waarin de lange termijn effecten van metformine worden bestudeerd. Dit tweede deel is op dit moment door 13 deelnemers afgerond, 7 deelnemers zijn er gedurende dit deel uitgevallen. De analyse van het tweede deel van de studie gaat starten in februari 2017, op dat moment heeft de laatste deelnemer het tweede deel van de studie afgerond. De resultaten van het tweede deel van de studie worden verwacht in mei 2017.

 

De analyse van het eerste deel van de studie is gestart in september 2015. Voorlopige resultaten laten een effect op de BMI zien in het voordeel van metformine. De kinderen die metformine kregen, hebben gedurende de 18 maanden behandeling een stabiele BMI, terwijl in de placebo-groep de BMI is gestegen. Dit verschil is significant.

 

In totaal zijn in deel 1 twintig deelnemers uitgevallen, 10 in de metformine groep en 10 in de placebo groep. Twee deelnemers zijn uitgevallen in verband met bijwerkingen, beiden in de metformine groep. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. De andere deelnemers zijn uitgevallen omdat zij het niet meer konden opbrengen om twee maal per week te komen sporten, om dagelijks pillen in te nemen, of kwamen niet meer opdagen bij controles ondanks herhaaldelijke telefonische reminders.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

The prevalence of obesity in children and adolescents is increasing rapidly and is associated with significant medical and psychosocial consequences persisting into adulthood. Obesity may lead to metabolic complications, such as insulin resistance, which can progress via impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus (T2DM) and to the development of micro- and macro-vascular complications. Metformin may delay the progression to T2DM and thereby micro- and macro-vascular complications.

 

In adults with T2DM, metformin has shown to reduce weight gain, hyper-insulinemia and hyperglycaemia while in adults without T2DM, metformin has shown to reduce progression from impaired glucose tolerance to T2DM. A systematic review in children and adolescents showed that metformin is moderately efficacious in the short term in reducing BMI and insulin resistance in hyper-insulinemic children and adolescents. These benefits observed in adults and the short-term benefits observed in children and adolescents have led to an increased use of metformin in obese children and adolescents with insulin resistance and even without insulin resistance. However, metformin is not licensed for this indication.

 

Despite the fact that evidence of long-term benefit of metformin on insulin resistance and the progression to impaired glucose tolerance and T2DM are sparse, metformin is widely used off-label in obese children and adolescents with insulin resistance. In addition, the long-term effect of lifestyle intervention programs on the improvement of metabolic risk factors, like insulin resistance, remains debatably.

 

The current project is divided in two consecutive studies: a multi-centre, double blind, placebo controlled, randomized, cross-over study (initial study) of one year duration and a multi-centre open study (follow up study) of 2 years duration.

 

The primary aim of this project is to evaluate in a multi-centre, double blind, placebo controlled, randomized, cross-over study, the short-term efficacy and safety of metformin versus placebo in combination with lifestyle-intervention in two hundred and ten (210) obese children and adolescents with insulin resistance. Primary outcome parameters are the reduction of insulin resistance, reduction of body mass index z-score (BMI-z-score), reduction of percentage of body fat, safety and tolerability of metformin treatment.

 

The secondary aim of this project is to develop rational dosing schemes for metformin in obese children and adolescents with insulin resistance using population pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) modelling. Using this modelling approach, infrequently obtained samples and observations in the clinical situation can be utilized to analyze determinants of variability in drug response. In both the population PK (drug concentrations) and PD (efficacy and safety endpoints) models the influence of age, bodyweight, BMI-z score, body fat, gender, Tanner stage and genetic constitution will be characterised resulting in individualized dosing regimens. In addition to demographic parameters, the influence of genetic variation in the SLC47A1 gene which may play an important role in the pharmacokinetics of metformin, is studied.

 

The tertiary aim of this project is to monitor in a multi-centre open study the long-term efficacy of metformin, expressed as development of impaired glucose tolerance, T2DM and/or metabolic, micro- and macro-vascular complications in these obese children and adolescents by a two-year follow up period after the initial study period of 1 year, in which metformin is offered to all patients. In addition the long-term safety of metformin therapy will be monitored.

 

The study will provide answers to the question whether metformin improves insulin resistance in obese children and adolescents and will result in individualized dosing regimens for children and adolescents of different age, pubertal stage, BMI z-score and genetic constitution (1 year study). The follow up period of the study (2 years) will provide data on the development of impaired glucose to

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website