Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Bacteriële infecties vormen een grote bedreiging voor onze gezondheid. Antibiotica zijn ontwikkeld als medicijn tegen bacteriële infecties, maar bacteriën kunnen resistent worden. Dit project was gericht op de identificatie van nieuwe antibiotica tegen multiresistente pathogene bacteriën. Schimmels zijn bekende bronnen van antibiotica. Op zoek naar nieuwe antibiotica hebben wij meer dan 10.000 verschillende schimmels gescreend op productie van antibiotica door (1) rechtstreeks de effecten van extracten op multiresistente bacteriën te testen, en (2) stoffen te isoleren, die binden aan een gevalideerd aangrijpingspunt van antibiotica, Lipide II, dat een belangrijke rol heeft in de celwand synthese. Wij hebben een stof gevonden met antibiotische activiteit tegen de pathogene ziekenhuisbacterie (MRSA). Helaas vertoont deze stof hoge cytotoxiciteit tegen humane cellen. Tevens hebben wij een antibiotische stof gevonden die bindt aan Lipide II.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het doel van dit project was om nieuwe antibiotica te identificeren. Om dit te bewerkstelligen hebben wij de antibiotische werking bepaald van secundaire metabolieten, die geproduceerd worden door schimmels van de goed gekarakteriseerde en bekende collectie van het Westerdijk Institute (voorheen bekend als het Centraal Bureau voor Schimmelcultures, CBS) op multi-resistente bacteriestammen, waaronder Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en Enhanced Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)-producerende bacteriën. Vervolgens zijn schimmelstammen geselecteerd en de stoffen met antibiotische activiteit gezuiverd en geïdentificeerd. In een complementaire aanpak om nieuwe antibiotica te identificeren hebben wijl secundaire metabolieten van schimmels geïsoleerd die binden aan een specifieke bacteriële component, Lipide II, dat een belangrijke rol heeft in de celwand synthese. Beide aanpakken waren succesvol: (1) een nieuwe stof is geïdentificeerd met antibiotische werking tegen pathogene MRSA bacteriën, en (2) een stof is geïdentificeerd die bindt aan Lipide II. Bovendien zijn 25 andere extracten gevonden met antibiotische activiteit die tegengegaan werd door toevoeging van Lipide II. Een van deze stoffen is ook actief tegen Gram-negatieve bacteriën en identificatie van de chemische structuur van deze stof is in volle gang. Het subproject dat erop gericht was het aangrijpingspunt van het antibiotische pep5 te identificeren, heeft geleid tot identificatie van een kandidaat-gen dat codeert voor een transmembraan eiwit met protease activiteit. De promovenda die betrokken was bij dit project heeft succesvol haar proefschrift verdedigd op 25 oktober 2017.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Zoektocht naar nieuwe antibiotica

 

Bacteriële infecties vormen een grote bedreiging voor onze gezondheid. Antibiotica zijn ontwikkeld als medicijn tegen bacteriële infecties, maar bacteriën worden resistent en er zijn superbacteriën gevonden die resistent zijn tegen alle bekende antibiotica. Dit project is gericht op de identificatie van nieuwe antibiotica tegen multiresistente pathogene bacteriën. Schimmels zijn bekende bronnen van antibiotica. Wij zijn op zoek gegaan naar nieuwe antibiotica door meer dan 10.000 verschillende schimmels te screenen op productie van antibiotica door rechtstreeks de effecten van extracten op multiresistente bacteriën te testen. Inmiddels hebben wij binnen dit project een nieuwe verbinding ontdekt die antibiotische werking heeft tegen gram-positieve multiresistente bacteriën, waaronder methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en verscheidene andere stoffen zitten nog in de pijplijn. Wij hebben ook een nieuwe verbinding geïdentificeerd die aangrijpt op Lipide II, een gevalideerd aangrijpingspunt van antibiotica, en mogelijk volgen er binnenkort nog eens twee. Tenslotte hebben wij 400 Penicillium stammen getest op productie van stoffen met antibiotische werking en een aantal veelbelovende stammen zijn geïdentificeerd. Gezien de voortgang tot nu toe, zal dit project leiden tot de identificatie van nieuwe stoffen die gebruikt kunnen worden als beginpunt voor de ontwikkeling van medicijnen tegen multiresistente bacteriën.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

-

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Bacterial infection is a serious threat to human life. Antibiotics have been developed as effective drugs against bacterial infections. However, resistance against existing antibiotics is rising and superbugs that are resistant to all known antibiotics are emerging. The aim of this project is to identify new antibiotics against multi-resistant pathogenic bacteria. Fungi are a well-known source of antibiotics. We have generated a library of secondary metabolites from 10,000 distinct strains of fungi, most of which have never been tested for production of antibiotics. Here, we propose two complementary approaches to achieve our goal: (I) direct identification of antibiotic activity against two multiresistant strains of bacteria and (II) identification of compounds that bind to a well-known and validated target of antibiotics, Lipid II, and subsequent assessment of their antibiotic activity. Subsequently, we will purify the antibiotics and identify the antibiotic compounds, using a drug discovery pipeline that we have developed. A pilot experiment provided proof-of-principle, in that we identified Leucinostatins as potent antibiotics against Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Using the two approaches above, it is feasible within this project to identify and characterize antibiotics from in total 20-30 fungal strains that act against either or both of the two strains of pathogenic bacteria and/or that target Lipid II. This project will provide new leads that may serve as a starting point for the development of drugs against multiresistant bacteria.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website