Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Acute Myeloïde Leukemie (AML) en Multiple Myeloma (MM) zijn twee heterogene groepen van bloedkanker: patiënten reageren heel verschillend op therapie. Dit heterogene karakter zien we terug in het grote aantal genetische afwijkingen in de tumorcellen, mutaties die van patiënt tot patiënt kunnen verschillen. Next Generation Sequencing (NGS) maakt een gedetailleerdere moleculaire analyse van deze genetische afwijkingen mogelijk: alle patiënt-specifieke verworven mutaties kunnen in een enkele test bepaald worden. We hebben in dit project NGS geïntroduceerd in de diagnostiek en -prognostiek van verschillende hematologische maligniteiten, waaronder AML en MM. De kennis verworven binnen dit project wordt gedeeld met moleculair diagnostische laboratoria in binnen- en buitenland. Met dit onderzoek hebben we de diagnostiek en prognostiek verbeterd en kunnen we een beginnende terugkeer van de ziekte beter en sneller herkennen. Samen zal dit resulteren in snellere en meer adequate therapie-interventies voor patiënten met hematologische maligniteiten.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Binnen dit ZonMW project is een pipeline ontwikkeld voor betrouwbare op next generation sequencing (NGS)-gebaseerde mutatie detectie voor verschillende hematologische maligniteiten (bij diagnose). Deze pipeline betreft de NGS gebruikmakende van verschillende (zelf ontwikkelde) genpanels, de bioinformatische analyse van de ruwe NGS data en de interpretatie van de uiteindelijke genetische varianten. We hebben een uitgebreid genpanel, inclusief genfusie transcripten, in de routine diagnostiek van acute myeloïde leukemie (AML) geïntroduceerd, voor de risicostratificatie van AML volgens de aanbevelingen van de European Leukemia Net (2017ELN). Aangezien het gebruikte genpanel ook mutaties detecteert in genen die belangrijk zijn voor diagnostiek en bepalen van de prognose bij andere hematologische maligniteiten, zoals CMML, MDS, HCL, atypische CML, etc., is het genpanel nu tevens in gebruik in de routine voor optimale behandeling van deze patiëntengroepen (volgens WHO2016). Aangezien we de mutatiestatus van een groot aantal genen in een groot cohort van AMLn (n=2600) hebben bepaald kunnen we nu ook de prognostische waarde alsook biologische betekenis van relatief zeldzame mutaties in AML bepalen. Langs dezelfde lijnen hebben we ook NGS genpanels ontwikkeld voor mutiple myeloma (MM). Deze MM NGS genpanels zijn operationeel, echter nog niet opgenomen in de routine aangezien er in de kliniek (nog) geen besluiten worden genomen op basis van deze resultaten. Als secundaire einddoel hebben we ook aangetoond dat moleculaire minimale restziekte detectie m.b.v. NGS een belangrijke onafhankelijke prognostische marker is voor patiënten met AML. De resultaten van deze laatste studie zijn gepubliceerd in de New Engeland Journal of Medicine.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Acute Myeloïde Leukemie (AML) en Multiple Myeloma (MM) zijn twee heterogene groepen van bloedkanker: patiënten reageren heel verschillend op therapie. Dit heterogene karakter zien we terug in het grote aantal genetische afwijkingen in de tumorcellen, mutaties die van patiënt tot patiënt kunnen verschillen. Next Generation Sequencing (NGS) maakt een gedetailleerdere moleculaire analyse van deze genetische afwijkingen mogelijk: alle patiënt-specifieke verworven mutaties kunnen in een enkele test bepaald worden. Het primaire doel van het project is om NGS te introduceren in de routinediagnostiek en -prognostiek van AML en MM. Voor het project hebben we de beschikking over een unieke verzameling van beenmerg- en bloedmonsters van patiënten uit verschillende klinische studies. Met dit onderzoek zullen we de diagnostiek en prognostiek verbeteren en een beginnende terugkeer van de ziekte beter en sneller herkennen. Samen zal dit resulteren in snellere en meer adequate therapie-interventies.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het primaire doel van het project is om next generation sequencing (NGS) te introduceren in de routinediagnostiek en -prognostiek van acute myeloide leukemie (AML) en multiple myelooom (MM). Hiervoor hebben we d.m.v. NGS met het Illumina Trusight Myeloid panel in het eerste jaar in 1800 van de beoogde 2000 beenmerg of perifeer bloed monsters van patiënten met AML mutaties bepaald die veel voorkomen in AML. Deze dataset van ons unieke AML cohort dient nu als referentie voor de routine moleculaire diagnostiek van AML. De routine moleculaire diagnostiek van AML voor veel voorkomende klinisch relevante mutaties kan hierdoor nu betrouwbaar worden uitgevoerd. De strategie voor de detectie van de klinische relevante fusiegenen in AML en MM is bepaald, alsmede het panel van genen welke zal worden toegepast op de verzamelde 2000 MM patiënten samples. De (preliminaire) data is en zal worden gedeeld met de moleculair diagnostische laboratoria verbonden aan het Nederlands netwerk voor Moleculaire Diagnostiek van Hematologische Maligniteiten (MODHEM, www.modhem.nl). Hierbij zijn ook buitenlandse laboratoria aangesloten. Projectaanvrager is voorzitter van de recent opgezette NGS werkgroep binnen de MODHEM, welke richtlijnen ontwikkeld voor de toepassing van NGS in de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Acute myeloid leukemia (AML) and multiple myeloma (MM) are rare and heterogeneous groups of stem cell disorders with variable response to therapy. Numerous acquired mutations have been revealed in both diseases. Next generation sequencing (NGS) enables simultaneous detection of clinically relevant markers in complete genes in multiple patients in a single run. Nowadays, NGS has been implemented on a very limited scale in routine molecular analyses of these hematologic malignancies. The main purpose of this proposal is to introduce NGS to its full extent in the molecular analyses of AML and MM in routine diagnostics and clinical trials. Bone marrow and blood samples of patients in the HOVON clinical trials will be analysed by targeted NGS. We will use known panels of myeloid genes for AML and a recently published panel of 77 genes for MM and add genes of interest to both. Application of NGS will certainly lead towards improved risk stratification of AML and MM. Accumulating evidence suggests that AML and MM develop through a process of branching evolution. Both diseases can be mono- to oligoclonal at diagnosis. Therapy-resistant subclones present at diagnosis give rise to a relapse. With deep NGS we will delineate the molecular architecture of individual AML and MM patients at diagnosis and subsequently perform dynamic monitoring of disease during therapy by NGS. Altogether, this research will lead to improved diagnostics, prognostics and monitoring of AML and MM patients.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website