Mobiele menu

PROTECT: Personalized treatment of immunosuppressive and antifungal drugs through continuous home based monitoring with Dried Blood Spot sampling techniques in pediatric patients.

Projectomschrijving

Samenvatting na afronding

Therapeutic drug monitoring (TDM) optimaliseert farmacologische behandelingen op basis van gemeten geneesmiddelconcentraties. TDM is vooral van meerwaarde bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische bandbreedte en een grote farmacokinetische inter-individuele variatie zoals immunosuppressiva en anti-infectiva. Recent is aangetoond dat het continu bijstellen van de dosering noodzakelijk is om bijwerkingen te voorkomen en om voldoende effectieve blootstelling te behalen bij kinderen.
Helaas beperkt deze monitoring van spiegels zich veelal gedurende de tijd dat de patiënt is opgenomen in het ziekenhuis of tijdens infrequente poliklinische afspraken. Dit laatste is ongewenst en voldoet niet aan de huidige norm van ‘personalized medicine’, en vraagt daarmee om een nieuwe benadering. Het bepalen van de bloedspiegel in de extramurale setting is vaak complex doordat bloedafname moeilijk is te organiseren, specifieke producten in bloed niet stabiel zijn en er logistieke uitdagingen zijn. Het ondervangen van deze problemen kan middels de dried blood spot’ methode (DBS). Bij DBS wordt met een vingerprik met een automatische naald een druppel bloed op een papier overgebracht. Middels een uitgebreide en nauwkeurige instructie wordt de patiënt geleerd dit zelf uit te voeren.

Studie

Het PROTECT project heeft analytische methodes ontwikkeld en de DBS-methode geëvalueerd in een cohort van kinderen die antifungale therapie krijgen voor een invasieve schimmelinfectie en kinderen die immunosuppressiva krijgen na een niertransplantatie. Daarnaast is vastgesteld dat een robot ingezet kan worden voor het automatisch verwerken van de samples. De evaluatie van de DBS-methode in de kliniek is vervolgens in twee patiëntenpopulaties uitgevoerd. Bij de kinderen met leukemie zijn itraconazol en hydroxy-itraconazol, voriconazol en posaconazol geëvalueerd. En bij de kinderen die een niertransplantatie hebben ondergaan zijn mycofenolaat mofetil en tacrolimus onderzocht.

Uitkomsten

Voor deze geneesmiddelen was er groot verschil tussen de gemeten hoeveelheid geneesmiddel na afname via de bloedbaan en na afname met behulp van de DBS-methode. Via vragenlijsten onder patiënten en ouders bleek dat de vingerprik over het algemeen goed werd verdragen en dat de pijn acceptabel was. Ouders en kinderen zagen echter geen grote voordelen van het DBS-vingerprikken ten opzichte van de standaard veneuze prikken.
Hoewel de kostenanalyse een reductie in kosten vanuit zowel gezondheidszorg als maatschappelijk perspectief liet zien, is besloten om niet over te gaan op brede toepassing in de thuissituatie.
 

Samenvatting bij start

Om goede effectiviteit van geneesmiddelen te realiseren zonder bijwerkingen wordt voor specifieke geneesmiddelen de hoeveelheid geneesmiddel in bloed bepaald. Op basis van de gemeten hoeveelheid wordt de dosering aangepast. Helaas beperkt het meten van spiegels zich veelal tot de tijd dat de patiënt in het ziekenhuis is. Daarna verliezen we ze uit het oog. Het bepalen van spiegels buiten het ziekenhuis is namelijk vaak complex door diverse factoren.

Deze problemen worden ondervangen middels de 'dried blood spot' aanpak(DBS). Bij DBS wordt met een vingerprik met een automatische naald een druppel bloed op een papier over gebracht. Na een zorgvuldige instructie voert de patiënt dit zelf uit. De toepassing van deze techniek is uitgebreid bekend binnen de neonatale screening voor aangeboren ziektes. Met dit project wordt deze techniek geevalueerd en beschikbaar gesteld voor kinderen die middelen krijgen tegen schimmelinfecties of tegen orgaanafstoting om zo hun therapie te verbeteren.

Producten

Titel: Manual punch versus automated flow-through sample desorption for dried blood spot LC-MS/MS analysis of voriconazole.
Auteur: Martial LC, van den Hombergh E, Tump C, Halmingh O, Burger DM, van Maarseveen EM, Brüggemann RJ, Aarnoutse RE.
Magazine: Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747155/
Titel: Dried Blood Spot Sampling for Tacrolimus and Mycophenolic Acid in Children: Analytical and Clinical Validation.
Auteur: Martial LC, Hoogtanders KEJ, Schreuder MF, Cornelissen EA, van der Heijden J, Joore MA, Van Maarseveen EM, Burger DM, Croes S, Brüggemann RJM, Aarnoutse RE.
Magazine: Therapeutic Drug Monitoring
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28700522/
Titel: Cost Evaluation of Dried Blood Spot Home Sampling as Compared to Conventional Sampling for Therapeutic Drug Monitoring in Children
Auteur: Martial, Lisa C., Aarnoutse, Rob E., Schreuder, Michiel F., Henriet, Stefanie S., Brüggemann, Roger J. M., Joore, Manuela A.
Magazine: PLoS ONE
Titel: Individualized drug dosing
Auteur: Lisa Martial

Verslagen


Eindverslag

Therapeutic drug monitoring (TDM) is de strategie om farmacologische behandelingen te optimaliseren op basis van gemeten geneesmiddelconcentraties. Deze optimalisatie vindt plaats op individueel niveau en is exact datgene dat personalized medicine beoogt. Personalized medicine is een zeer belangrijk thema binnen de gezondheidszorg. Ook vanuit de EU en de VS krijgt dit thema de volle aandacht. TDM is vooral van meerwaarde bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische bandbreedte en een grote farmacokinetische inter-individuele variatie zoals immunosuppressiva en anti-infectiva. TDM van deze middelen biedt een uitgelezen kans om de therapie op de patiënt af te stemmen. Recent hebben we laten zien dat het continu bijstellen van de dosering noodzakelijk is om bijwerkingen te voorkomen en om voldoende effectieve
blootstelling te behalen in kinderen. Helaas beperkt het monitoren van spiegels zich veelal tot de tijd dat de patiënt is opgenomen in het ziekenhuis of tijdens infrequente poliklinische afspraken. Dit laatste is ongewenst en voldoet niet aan de huidige norm van ‘personalized medicine’, en vraagt daarmee om een nieuwe benadering. Het bepalen van de bloedspiegel in de extramurale setting is vaak complex doordat bloedafname moeilijk is te organiseren, specifieke producten in bloed niet stabiel zijn en er logistieke uitdagingen zijn. Het ondervangen van deze problemen kan middels de “dried blood spot” methode (DBS). Bij DBS wordt met een vingerprik met een automatische naald een druppel bloed op een papier overgebracht. Middels een uitgebreide en nauwkeurige instructie wordt de patiënt geleerd dit zelf uit te voeren. De toepassing van deze techniek is uitgebreid bekend binnen de neonatale screening voor aangeboren ziektes maar heeft pas onlangs zijn intrede gedaan in de bepaling van spiegels van geneesmiddelen ten behoeve van TDM.
Middels het PROTECT project zijn er analytische methodes ontwikkeld en hebben we de DBS methode geëvalueerd in een cohort van kinderen die antifungale therapie krijgen voor een invasieve schimmelinfectie en kinderen die immunosuppressiva krijgen na een niertransplantatie.
In fase 1 zijn er geavanceerde analytische methodes ontwikkeld voor DBS samples van de volgende geneesmiddelen; itraconazol en hydroxy-itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol, mycofenolaat mofetil en tacrolimus. Daarnaast is vastgesteld dat een robot ingezet kan worden voor het automatisch verwerken van de samples. De evaluatie van de DBS methode in de kliniek is vervolgens in twee patiënten populaties uitgevoerd. In de kinderen met leukemie zijn itraconazol en hydroxy-itraconazol, voriconazol en posaconazol geëvalueerd. En in de kinderen die een niertransplantatie hebben ondergaan zijn mycofenolaat mofetil en tacrolimus onderzocht. Voor de deze geneesmiddelen werd er groot verschil waargenomen tussen de gemeten hoeveelheid geneesmiddel na afname via de bloedbaan en na afname met behulp van de DBS methode. Via vragenlijsten werden patiënten en ouders gevraagd hoe zij de vingerprik ervaren hebben. Hieruit kwam naar voren dat de vingerprik over het algemeen goed werd verdragen en dat de pijn acceptabel was. Desondanks gaf ongeveer de helft van de kinderen aan dat zij liever een vingerprik zouden ondergaan dan een conventionele afname. Ouders en kinderen zagen echter geen grote voordelen van het DBS vingerprikken ten opzichte van de standaard veneuze prikken. Hoewel de kostenanalyse een reductie in kosten vanuit zowel gezondheidszorg als maatschappelijk perspectief liet zien, is er besloten om niet over te gaan op brede toepassing in de thuissituatie.

Inmiddels loopt het PROTECT project precies twee jaar. Er is een methode opgezet om de geneesmiddelen in bloed verkregen met de DBS aanpak te meten. De methode voldoet aan de internationaal geldende richtlijnen. Op dit moment wordt de methode getest in de praktijk. In een onderzoek bij patiënten die opgenomen zijn of de polikliniek bezoeken wordt gevraagd of ze willen deelnemen. Bij deelnemers wordt naast een gewone afname van een buis bloed ook een DBS monster met behulp van een vingerprik afgenomen. We vragen de deelnemers na afloop van de vingerprik een korte enquête in te vullen waarin we naar hun ervaring vragen. Hoeveel pijn deed de prik? Waar ligt hun voorkeur?

Samenvatting van de aanvraag

Therapeutic drug monitoring (TDM) offers a great opportunity to individualize a patients treatment of anti-infective and immunosuppressive therapy. Recently we have shown that continuous monitoring is necessary due to the high intrasubject variability in these cohorts. Unfortunately, many times sampling refrains to the setting of clinical monitoring and the patients are lost to follow-up after leaving the hospital. Also, monitoring might be hindered the difficulty of obtaining easy venous access, patient discomfort, technical issue such as stability and by logistical problems. All these may be solved by dried blood spot (DBS) sampling. In DBS sampling, blood is obtained via a fingerprick with an automatic lancet. With clear instructions and after adequate training, patients administer this fingerprick themselves. It is then dried and taken to the laboratory for analysis. The technique is well established for applications such as neonatal screening for inborn diseases, but has recently experienced a surge of interest in the context of therapeutic drug monitoring (TDM). We will implement this technique in a cohort of pediatric patients with invasive fungal infections requiring azole treatment and in patients receiving immunosuppressive therapy after renal transplantation. Implementing this technique is expected to result in continued adaptation of dosing with the consequence of a recution in toxicity and hospitalization, reduction in nursing time and a health economic benefit.

Kenmerken

Projectnummer:
836021012
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2014
2021
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Drs. R.J.M. Bruggemann
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc