Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond:

Ernstige hemofilie (bloederziekte) is een zeldzame erfelijke stollingsstoornis, met in Nederland ongeveer 650 patiënten. Deze patiënten hebben bloedingen in de grote gewrichten die uiteindelijk leiden tot gewrichtsbeschadiging, chronische pijn en invaliditeit. Om bloedingen te voorkomen moeten de meeste patiënten levenslang behandeld worden met injecties met stollingsfactoren (prsofylaxe). Dit is niet alleen erg belastend, maar ook erg kostbaar (gemiddeld 120,000 Euro/jaar). Omdat het een zeldzame ziekte is met levenslange behandeling zijn klassieke medicatie-studies niet mogelijk.

 

Doel:

Informatie over verschillende behandelingsstrategieën in één computermodel samen te voegen om zo de beste behandelingsstrategie te bepalen.

 

Werkwijze:

Resultaten van studies over verschillende behandelingsstrategieën werden gecombineerd met schattingen van experts in het computermodel. Dit model simuleert gegeven een bepaalde behandeling, het bloedingspatroon van een patiënt. Hiermee werden de kosten en effecten van verschillende behandelingsstrategieën werden getest. Met als doel om de meest kosteneffectieve dosering te bepalen werd gezocht naar de laagste dosis die resulteerde in zo veel mogelijk patiënten met minimale gewrichtsschade aan het einde van het leven. Ook werd onderzocht hoe veel bloedingen geaccepteerd konden worden bij volwassen patiënten die willen stoppen met profylaxe, zonder dat er onacceptabele gewrichtsschade ontstond..

 

Toepasbaarheid:

Allereerst voor patiënten met hemofilie, maar ook voor patiënten met andere zeldzame ziekten waarvoor een levenslange (dure) behandeling nodig is.kunnen deze technieken toegepast worden.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Een computersimulatie model werd gebouwd om de effecten van verschillende behandelstrategieen voor ernstige hemofilie te simuleren met een levenslang perspectief. Dit model werd gebaseerd op gegevens van individuele patiënten (Fischer et al., Haematologica 2011). De uitkomsten van het model suggereerden dat 25% van de volwassen patiënten veilig konden stoppen met profylactische behandeling en dat dit resulteerde in een reductie van de behandelkosten à 1.5 miljoen Euro per patient. Vervolgens werd het model uitgebreid en werd onderzoek gedaan naar de criteria om velig te stoppen met profylaxe en de optimale dosis van profylaxe.

 

Methoden:

Tijdens een formele expert-consultatie, gaven 18 internationale hemofilie-experts informatie over: 1) natuurlijke bloedingsfrequentie (zonder profylaxe) naar leeftijd van de eerste gewrichtsbloeding, 2) behandeling van bloedingen, 3) tijd die nodig is na het starten van profylaxe de bloedingen onder controle te krijgen (effectiviteit), naar verschillende bloedingsfrequenties, 4) benodigde dosis profylaxe om bloedingen te voorkomen naar leeftijd van eerste gewrichtsbloeding en 5) levensverwachting. De experts werden gevraagd voor elke parameter de mediane waarden en de tiende en negentigste percentiel (P10-P90) te geven. Daarna werden schattingen van de experts gecombineerd en in het model ingebouwd. De optimalisatie van het model werd gedaan met als doel met de laagst mogelijke dosering van profylaxe het maximale percentage patiënten met minimale gewrichtsschade (uitgedrukt als een Pettersson score van <15 punten) te bereiken. Dit criterium werd ook gebruikt voor de bepaling van het aantal bloedingen waarna profylaxe weer hervat moest worden.

 

Resultaten:

Voor patienten die op een gemiddelde leeftijd (1.7 jaar) hun eerste gewrichtsbloeding doormaakten, werd de natuurlijke bloedingsfrequentie zonder profylaxe geschat op mediaan 11 gewrichtsbloedingen/jaar (P10-P90: 3-29) gedurende de kinderjaren, en mediaan 13 gewrichtsbloedingen /jaar (1-56) op de volwassen leeftijd. Volgens het model was de meest kosten-effectieve profylactische dosis 2000 E/kg/jaar. Na behandeling met vroege profylaxe in deze dosering gedurende de hele kindertijd, zouden volwassen patiënten met maximaal één gewrichtsbloeding in de laatste 2 jaar mogen proberen profylaxe te stoppen. Volgens het model zou de profylaxe weer hervat moeten worden als er 8 of meer gewrichtsbloedingen in één jaar optreden, 6 of meer in twee opeenvolgende jaren, of 4 of meer in drie opeenvolgende jaren zonder profylactische behandeling.

 

Conclusie:

Computermodellen kunnen gebruikt worden om profylactische behandelstrategieen te ontwerpen, waaronder de optimale dosering en criteria om de profylaxe te onderbreken of stoppen en te hervatten.

Naar verwachting kunnen de gebruikte technieken ook gebruikt worden om de behandeling van andere zeldzame ziekten met een levenslange behandeling te optimaliseren.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het project behelst het opstellen van een stochastisch model voor het optimaliseren van de behandeling van hemofiliepatiënten. Het doel is om de gebruikelijke behandelstrategieën (behandeling naar behoefte en profylactisch) te combineren. Daarbij wordt, afhankelijk van de respons van de patiënt op de gekozen behandeling, van strategie gewisseld. Omdat bij de behandeling in het algemeen gekozen wordt voor enkel een van beide strategieën, zijn er geen gegevens met betrekking tot een gecombineerde aanpak. Daarom worden kosten en effecten van een gecombineerde behandelstrategie met behulp van een mathematisch model gesimuleerd. Om diverse modelparameters te schatten wordt gebruik gemaakt van verschillende databronnen: zowel werkelijke patiëntgegevens, maar er wordt ook gebruik gemaakt van expert elicitatie.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Er is een publicatie geschreven over het simulatiemodel en de eerste modeluitkomsten. Deze publicatie wordt op dit moment gereviseerd. Verder is een expert elicitatie experiment uitgevoerd om verschillende modelparameters waarover weinig of geen gegevens bekend zijn te schatten. Daarnaast is het model geïmplementeerd in Matlab en wordt gewerkt aan het van schatten van modelparameters met behulp van Bayesiaanse statistische methodes. Ook is een aanzet gemaakt voor het ontwikkelen van een metamodel dat in een latere fase gebruikt gaat worden voor value of information analyses en voor de uit te voeren optimalisatie van de behandelstrategieën.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Standard treatment for patients with severe hemophilia is intensive substitution therapy with intravenous injections of clotting factor concentrates (‘prophylaxis’) to prevent spontaneous recurrent joint bleeds. This prophylactic substitution therapy is very expensive: costs can be estimated at around € 120,000 per patient per year. Alternatively, patients can be treated per bleed only (so called ´on demand´), resulting in a considerable reduction of clotting factor consumption and thus of exposures, costs, and intravenous injections. Mean annual costs have been estimated at around € 40,000 per patient per year. But, in the majority of patients on-demand treatment results in an unacceptably high bleeding frequency and subsequent crippling arthropathy. As a consequence, prophylactic treatment remains first choice for this patient group.

 

Bleeding patterns vary, and it is envisaged that selected patients, after having received intensive prophylaxis during their period of growth, may switch from prophylaxis to treatment per bleed in adulthood without health loss. The question is raised what would be the most efficient approach to switch - and switch back in case of a failure - and whether intermediate strategies would be more effective for specific subgroups of patients. Note that if one would be able to stop prophylaxis around the age of 20, cost savings can be generated of about € 3mln per patient.

 

Drugs referred to in the grant submission are by definition expensive, and often concern rare diseases. In the latter case large or life-long studies are infeasible. For ‘low volume high cost’ drugs used in life-long replacement therapy, like in treatment of hemophilia or enzyme deficiencies, various treatment regimes are feasible. Optimization of such treatment regimes can only be performed by micro-simulation studies. Using this modeling approach, life-long consequences of different treatment strategies can be explored.

 

The main goal of this study is to identify the most optimal individual treatment strategy for treating patients with severe hemophilia. To achieve this goal, a micro-simulation model is developed. First, expert opinion elicitation is applied to estimate various model parameters for which information is not available due to lack of observational data. We propose a formal expert opinion assessment where the expert opinions are weighted and combined using statistical techniques. Next, model parameters are estimated within a Bayesian framework. This allows integration of expert opinion and various other data sources. This links in directly with the current funding program’s priority of combining data from different data sources. Using the simulation model, costs and effects of various treatment strategies can be evaluated. However, there is an almost infinite range of treatment strategies feasible. Stochastic programming techniques, which have been developed within the area of operations research, will be utilized to determine the optimal the treatment strategy for hemophilia treatment.

 

The value of information of various model parameters will be assessed. In addition, the value of the expert opinion elicitation process will be quantified post hoc by a value of information analysis. Only a limited number of examples of value of information analysis of simulation models have been published in the past. Due to the computational burden of such models, meta-models have to be developed to allow such calculations. The development of a meta-model is part of this project, which is required for the optimization of treatment strategies as well as value of information analysis. Value of information analysis is one of the current funding program’s priorities.

 

The approach that will be developed for finding an optimal treatment strategy by the present project will also be suitable for other 'low volume high cost' diseases requiring life-long treatment like metabolic disorders with enzyme substitution therapy (like Gauchers', Fabry, Pompe, or Mucopolysaccharidosis type I, II and III). In these diseases, like in hemophilia, it is essential to cover the period of growth, but treatment may be changed according to clinical phenotype later in life. In a model, all available information from experts and clinical studies may be integrated to obtain optimal treatment strategies.

 

The project team consists of Kathelijn Fischer (pediatric hematologist and epidemiologist), Mart Janssen (MTA researcher with extensive experience in expert opinion assessment, mathematical modeling and value of information assessment) and Ben van Hout (professor in Medical Technology Assessment),.

 

For the current research a total budget of € 124,671 is required.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website