Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Geneesmiddelen voor levensbedreigende of invaliderende zeldzame ziekten (orphan drugs of weesgeneesmiddelen) zijn nodig omdat voor veel van deze aandoeningen geen behandeling beschikbaar is. Sinds 2000 wordt met behulp van Europese wet- en regelgeving de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen in Europa gestimuleerd. Na autorisatie van een weesgeneesmiddel ontwikkelt iedere lidstaat vervolgens eigen regels voor vergoeding. Voor de ziekte van Fabry is enzymtherapie (enzyme replacement therapy, ERT) met agalsidase alfa (Replagal) of agalsidase beta (Fabrazyme) sinds 2001 geautoriseerd door de EMA. De kosten van deze geneesmiddelen zijn zeer hoog: gemiddeld € 200.000 voor een volwassen patiënt per jaar, waarbij behandeling in principe levenslang is. In Nederland is vergoeding van deze geneesmiddelen dan ook gekoppeld aan doelmatigheidsonderzoek om de therapeutische meerwaarde vast te stellen.

De ziekte van Fabry is een zeldzame X-gebonden erfelijke lysosomale stapelingsziekte. Het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam is topreferent centrum voor deze ziekte. Naar schatting lijden ongeveer 200 patiënten in Nederland aan deze ziekte. Stapeling van vetachtige stoffen in vaatwand en organen leidt tot schade aan nieren, hart en hersenen en een verminderde levensverwachting. Hevige zenuwpijnen beperken de kwaliteit van leven. Er is een grote variatie in ernst van ziekte en beloop. Mannen zijn in het algemeen ernstiger ziek dan vrouwen en er bestaan atypische varianten met een milder ziektebeeld. Behandeling bestaat uit ondersteunende therapie bijvoorbeeld met geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen of eiwitlekkage door de nieren verminderen. Daarnaast kan enzymtherapie met agalsidase alfa of agalsidase beta gegeven worden. Deze behandelingen verschillen in dosering (0.2 mg/kg voor agalsidase alfa en 1.0 mg/kg voor agalsidase beta), maar zijn in kosten gelijk. Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken over superioriteit van een van beide middelen.

In dit onderzoek werden gegevens van alle onbehandelde en behandelde Nederlandse patiënten gebruikt om een ziektemodel (life-time Markov model) te ontwikkelen. In dit model werd het onbehandelde ziektebeloop gesimuleerd door analyse van historische gegevens vóórdat ERT beschikbaar was. Uitkomst van het model was dat ERT in combinatie met ondersteunende behandeling het optreden van complicaties kan vertragen maar niet voorkómen. De kwaliteit van leven bij deze langzaam progressieve ziekte is verlaagd en verbetert gering tijdens behandeling met ERT. De kosten per Quality Adjusted Life Year zijn dan ook hoog. Uit de kosten effectiviteits analyse blijkt dat de prijs per QALY het meest gunstig is voor vroege behandeling van mannen met een klassieke vorm van de ziekte, waarbij het additionele gunstige effect van comedicatie niet wordt meegenomen. Gezien het gemiddeld mildere beloop bij vrouwen en patiënten met een atypische vorm van de ziekte zijn de kosten per QALY hier veel hoger. Bij voortgeschreden orgaanschade lijkt behandeling met ERT geen meerwaarde te hebben. Antistoffen tegen de enzymen worden alleen gevonden bij ernstig aangedane mannen. Deze ernst wordt gedetermineerd door de onderliggende mutatie, waardoor zij geen eigen enzym kunnen produceren en de toegediende enzymen als “lichaamsvreemd” ervaren. Antistoffen remmen de enzymactiviteit en leiden tot verminderde, of zelfs afwezige respons gemeten aan stapelingsmateriaal in bloed en urine. In dat geval lijkt een hogere dosis relatief gunstiger.

De Commissie Farmaceutische Hulp zal aan de Nederlandse Zorg Autoriteit een advies geven over blijvende opname van agalsidase alfa en agalsidase beta op de beleidsregel weesgeneesmiddelen op grond van dit onderzoek.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Literatuuronderzoek en analyse van de Nederlandse Fabry populatie hebben tot de volgende resultaten geleid:

 

Lange termijn effectiviteit van ERT in het Nederlandse cohort: het beloop van 75 met ERT behandelde Fabry patienten werd gevolgd. De nierfunctie verslechterde bij mannen, terwijl deze bij vrouwen een gelijk beloop lieten zien als bij gezonde vrouwen. De dikte van de hartspier nam iets toe bij mannen en bleef gelijk bij vrouwen. Gegevens van 142 historische Fabry patiënten die waren gevolgd voordat ERT beschikbaar was, werden gebruikt om het natuurlijk beloop te simuleren. Voor alle patiënten, behandeld of onbehandeld, nam het aantal complicaties significant toe met de leeftijd. In vergelijking met het natuurlijk beloop was de incidentie van nieuwe complicaties lager bij patiënten die werden behandeld met ERT. Dit was gerelateerd aan een langere behandelingsduur. Het starten van therapie bij vergevorderde orgaanschade heeft waarschijnlijk geen additioneel gunstig effect.

 

Kosten effectiviteitsanalyse: ERT leidt bij een symptomatische Fabry patiënt tot een lichte toename van het aantal jaren vrij van eindorgaanschade. Dit komt overeen met het aantal QALY’s dat verkregen kan worden. De kosten per QALY lopen hierbij sterk op. Met betrekking tot de kosten effectiviteitsanalyses vertaalt zich dat als volgt: als alle scenario’s in overweging worden genomen, dan is het meest kosteneffectieve scenario vroege behandeling van een mannelijke patient met een klassiek fenotype (dat geassocieerd is met ernstige ziekte), zonder een additioneel gunstig effect van ACE-ARB medicatie in overweging te nemen. Dit wordt verder verbeterd als een geringe toename in utiliteit wordt verondersteld in de behandelde groep ten opzichte van de groep die standaard medische zorg krijgt en in hetzelfde ziektestadium verkeert. Reductie van de prijs van de geneesmiddelen heeft een substantieel additioneel effect op de kosten effectiviteit. In tegenstelling tot deze situaties is de winst in QALY’s minder bij milder aangedane patiënten zoals atypische patiënten of vrouwen. Bij gelijke kosten voor de enzymtherapie resulteert dit dus in een lagere kosteneffectiviteit. Het moet benadrukt worden dat het maken van onderscheid tussen mannen en vrouwen een simplificatie is: vrouwen kunnen soms net zo ernstig aangedaan zijn als mannen en dan een gelijk voordeel van ERT hebben. Nieuwe richtlijnen moeten ontwikkeld worden om de goede responders te onderscheiden van de slechte of geen responders. De diagnostiek moet verbeterd worden om op tijd de patiënten met een ernstig beloop te identificeren en het additionele effect van comedicatie moet beter onderzocht worden.

 

Vergelijking van agalsidase alfa en agalsidase beta: dit is niet mogelijk gebleken, omdat de groepen te klein zijn. Er zijn tot op heden geen klinische studies die een verschil op gelijke dosis of op geregistreerde dosis hebben aangetoond. Biochemisch is er geen belangrijk verschil tussen de enzymen.

 

Antistofanalyse en het beloop van stapelingsmateriaal in plasma en urine: dit onderzoek laat zien dat er bij patienten met antistofvorming vrijwel geen biochemische repons is. Bijna de helft van de mannen met de ziekte van Fabry ontwikkelt antistoffen. Ook na jaren ontstaat slechts bij enkele patienten immuuntolarisatie. De groepen zijn te klein en te heterogeen om definitieve conclusies te kunnen trekken over klinische effecten, maar het is aannemelijk dat deze antistoffen niet alleen biochemisch maar ook klinisch een nadelig effect hebben. Biochemische analyse toonde ook aan dat patiënten die door een tekort aan agalsidase beta naar een lagere dosering moesten switchen een stijging hadden van stapelingsmateriaal in plasma.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De doelstellingen van dit project zijn om kennis te vergroten en de kosten-effectiviteit en de kosten-utiliteit van enzym therapie (agalsidase alfa of bèta) voor de behandeling van de ziekte van Fabry patiënten te onderzoeken. Hiervoor is een register gecreëerd dat gegevens bevat van zowel behandelde als onbehandelde patiënten, zoals parameters van effectiviteit en veiligheid, de consumptie van zorg, evenals informatie over werk en ziekteverzuim. Momenteel (zie resultaten), is de database uitgebreid en relevante gegevens zijn opgenomen. Biomarker en antilichaam gegevens zijn nog niet volledig up-to-date. Een life-time Markov-model wordt geconstrueerd. Hindernissen voor de analyses zijn de variatie in behandelingen als gevolg van een onverwacht tekort van agalsidase bèta, waardoor patiënten gedwongen zijn doseringen te verlagen of over te schakelen naar agalsidase alfa. Dit beperkt de beschikbaarheid van lange termijn gegevens over de respectieve producten en dus ook de analyses. Met aanvullende gegevens uit de literatuur en expert opinion is de verwachting dat de bouw van het Markov-model haalbaar zal moeten zijn en de kosten-effectiviteit en kosten-utiliteit van de therapie in het algemeen kan worden beoordeeld. Na rapportage aan het CVZ zal aanvullende analyse zich richten zich op subgroepen van patiënten, alsmede op de aanvullende waarde van biomarkers.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De database bevat alle relevante invoervelden voor het doel van de studie. Bijna alle patiënten gediagnosticeerd met de ziekte van Fabry die zijn doorverwezen naar het Academisch Medisch Centrum hebben ingestemd om deel te nemen aan het onderzoek. Medische dossiers met inbegrip van de werkzaamheid en de toxiciteit gegevens zijn up-to-date. Gegevens van de kwaliteit van leven (SF 36 lijst), ziekte en werkvragenlijst en EQ-5D vragenlijst zijn handmatig ingevoerd voor 70%. Sinds december 2009 is de meerderheid van deze vragenlijsten digitaal ingevoerd. Een Markov state-transitie model voor progressie van de ziekte van Fabry is nu getest op basis van het verloop van de nierfunctie, gevolgd door andere parameters van eind-orgaan schade (hart, hersenen). Voor hartfalen, zijn beschikbare gegevens over de New York Heart Association (NYHA) classificatie waarschijnlijk onvoldoende en gegevens van cardiale massa zullen in plaats daarvan worden beoordeeld. Vergroting van kennis over het verloop van neuropathische pijn heeft bewezen dat deze parameter ongeschikt is als uitkomstmaat en zal zeer waarschijnlijk niet worden gebruikt in het model. Na een eerste analyse van de kosten-utiliteit en de kosten-effectiviteit, voornamelijk gebaseerd op de klinische gegevens, zullen biochemische analyses en subgroepanalyses volgen.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Objectives:

1. To create a Registry that contains data on treated as well as untreated patients, including efficacy parameters, data concerning antibody formation and adverse effects, consumption of care, as well as work status and sick leave. This is done in a way that ensures complete registration of all known Dutch Fabry patients and allows comparison with data from international databases.

2. To investigate the cost-effectiveness and cost-utility of enzyme therapy (agalsidase alfa or beta) in Fabry disease patients;

3. To bring the knowledge on efficacy and cost-effectiveness of enzyme therapies for Fabry disease patients up-to-date.

 

Study design: A National Fabry Registry containing data on efficacy and costs of treated as well as untreated Fabry patients will be established. Cost-effectiveness and cost-utility analyses will be performed from a societal perspective.

 

Study Population: All Dutch patients with a proven diagnosis of Fabry disease, treated as well as untreated will be included. There are four categories of patients: prevalent treated patients (the patients that are currently under treatment), incident treated patients (the patients that start treatment), prevalent untreated patients (patients that have been followed for some time, but are untreated) and incident untreated patients (newly referred patients, who do not receive treatment). All of these will enter the study and will be followed throughout the 36 months of the study. Outcome measures: The yearly costs without end-organ damage will be the primary outcome measure for the cost-effectiveness analysis. The costs per quality adjusted life-year (QALY) will be the primary outcome measure for the cost-utility analysis. A life-time Markov-model will be constructed to allow an estimation of the longer term consequences of treatment.

Sample Size: Since this is a rare disorder, all known Dutch patients will be included

Time schedule: All Fabry patients that are included in the national database will enter the study. Immediately at start of the study, the database will be adjusted to allow the recording of data on cost-effectiveness and cost-utility as described. In year 1, the model will be constructed to analyze the costs in relation to the different phases of disease and a systematic review of available studies will be performed. Incremental cost- effectiveness and cost-utility analyses will be calculated after a follow-up of 3 years, establishing the costs per year free of end-organ damage or costs per QALY respectively. Through specific queries, and following strict rules, selected data can be shared with third parties.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website