Mobiele menu

Obtaining causal effect parameters from large databases using physician’s preference as instrumental variable

Projectomschrijving

Voor veel therapieën bestaat geen bewijs in de vorm van gerandomiseerd onderzoek. Er is daarom veel interesse in methoden die middels observationeel onderzoek toch iets over effecten van therapieën kunnen zeggen.
Een van dergelijke methoden is de Instrumentele Variabele (IV) analyse. IV-methoden proberen een gerandomiseerde studie na te bootsen door te zoeken naar een variabele die de behandeling bepaalt, maar die niet gerelateerd is aan de onderzochte uitkomst. Dit project heeft de mogelijkheden en beperkingen van deze IV-methode onderzocht. Een belangrijk resultaat van het project is dat het laat zien dat een dergelijke methode geen valide resultaten geeft bij kleine aantallen patiënten. Pas in heel grote studies (studies met meer dan 25.000 mensen) is de IV-methodiek meer valide dan standaard statistische methoden. Daarnaast heeft het project laten zien dat er meer aandacht moet worden besteed aan de aannames voor valide gebruik van IV-methoden.

Verslagen


Eindverslag

Voor veel therapieën bestaat geen bewijs in de vorm van gerandomiseerd onderzoek. Er is daarom veel interesse in methoden die middels observationeel onderzoek toch iets over effecten van therapieën kunnen zeggen. Een van dergelijke methoden is de Instrumentele Variabele (IV) analyse. IV methoden proberen een gerandomiseerde studie na te bootsen, door te zoeken naar een variabele die de behandeling bepaalt, maar die niet gerelateerd is aan de onderzochte uitkomst. Ons project heeft de mogelijkheden en beperkingen van deze IV methode onderzocht. Een belangrijk resultaat van ons project is dat we hebben laten zien dat een dergelijke methode geen valide resultaten geeft bij kleine aantallen patiënten. Pas in heel grote studies (denk aan studies met meer dan 25.000 mensen) is de IV methodiek meer valide dan standaard statistische methoden. IV onderzoek dient dus met name te worden toegepast in hele grote databases. Daarnaast hebben we laten zien dat er meer aandacht moet worden besteed aan de aannames voor valide gebruik van IV methoden. Zowel tijdens het bedenken van een IV studie als tijdens de rapportage dient men de aannames helder uiteen te zetten. Wanneer de aannames niet adequaat zijn weergegeven kan de validiteit van IV studies niet goed worden beoordeeld.

Voor veel therapeutische vragen bestaat geen antwoord in de vorm van gerandomiseerde studies (redenen zijn ethisch en/of financieel). De instrumentele variabele zou een alternatieve methode kunnen zijn om voor dergelijke therapieën in valide evidence te voorzien.

Het project heeft tot doel te laten zien onder welke voorwaarden de instrumentele variabele kan worden ingezet om betrouwbaar effecten van een therapie te schatten in observationele studies. Het probleem inherent aan observationele studies is dat groepen die worden vergeleken te veel van elkaar verschillen om betrouwbaar het effect van een medicijn te schatten. Standaard statistische technieken kunnen slechts beperkt corrigeren voor dit probleem (confounding). Het gebruik van een instrumentele variabele heeft als groot voordeel dat de ongemeten confounding geen invloed op de effectschatter meer heeft. Aangezien echter ook de instrumentele variabele voor valide gebruik een aantal assumpties kent, is het cruciaal om aan te geven onder welke voorwaardes de instrumentele variabele een betere schatter van een effect geeft dan een standaard analyse. Een belangrijk resultaat van ons project zal zijn dat deze voorwaarden een beter ingevuld kader krijgen. Dit kader komt voor uit: 1. Theoretische overwegingen; 2. Vergelijking van uitkomsten in instrumentele variabele analyses met de gouden standaard, de gerandomiseerde studie; 3. Resultaten van simulatiestudies.

Samenvatting van de aanvraag

For many important medical questions and diseases there are no data from randomized trials that could guide medical practice. Reasons are many. Randomized trials are expensive to perform; rarity of several conditions may prevent adequately powered trials, and a long follow-up duration is often needed. A second problem is that effects of clinical trials often have limited external validity because of highly selected study populations and the controlled set-up of the study. For these two reasons, i.e. lack of answers to relevant medical questions and potential lack of generalizability, there is urgent need for methods that enable the estimation of causal therapeutic effects from non-randomized studies. One potentially relevant tool for estimation of causal therapeutic effects from observational data is the instrumental variable (IV) analysis. The general idea of instrumental variables is to mimic a randomized trial, by searching for a variable that determines the probability of exposure (treatment) but that is not in other ways associated with the outcome under study. The present project aims to optimize IV analysis in large pharmacoepidemiologic databases. Randomized trials are often performed in relatively healthy and young patients in a strictly controlled setting. An important goal of IV analyses is to broaden the assessment of treatment effects to these underrepresented subpopulations. Pharmacoepidemiological databases record medication use in routine clinical practice. The use of IV analyses in such databases therefore enables not only estimation of treatment effects in important subgroups (elderly, patients with comorbidities) but also gives a reliable picture of these effects under standard care conditions. Correct estimates of treatment effects in daily practice are essential for adequate and well-informed decisions about optimal treatment strategies. The project will focus on the physician prescribing preference as IV as it has been suggested that the physician preference as instrumental variable (IV) could overcome the problem of confounding by indication. The physician’s preference is defined as the physician’s relative preference for different treatments under study. This project aims to improve methodology for physician preference as IV. The following points will be addressed: 1. Find the optimal way to use physician prescribing preferences as IV, resulting in a strong IV which minimizes bias and variance of effect estimates and which can incorporate changes in physician prescribing preferences over time. 2. Perform a survey to examine the concept of physician prescribing preference empirically and compare the results to estimates of physician preference in epidemiological databases. 3. Develop IV methodology that can be used if the effect measure of interest is a relative risk and the IV of interest is a continuous variable. Extend these methods to other effect measures like rate ratios. 4. Check whether the physician preference IV gives different estimates from simply using the actual prescription of the patient. We will compare different forms of standard analyses (crude estimates, standard adjusted estimates from regression models, models including propensity scores) to the effect estimates obtained from the IV analyses. We expect that for intended therapeutic effects standard models differ from IV estimates, but that this is not the case for adverse effects (unintended effects). 5. Develop methodology to incorporate time varying exposures and time varying effects of exposures.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
152002040
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2012
2015
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. O.M. Dekkers
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center