Mobiele menu

From rationing to rationality: an n-of-one trial service for off-label medicines for rare (neuromuscular) diseases

Projectomschrijving

Een medicijn wordt op de markt gebracht voor een specifieke ziekte maar soms hebben artsen goede redenen om het medicijn voor te schrijven voor een andere ziekte. Dit heet off-label gebruik. Voordat de verzekering een duur, off-label medicijn vergoedt moet er bewijs zijn dat het effectief is. Dit is lastig te realiseren als er weinig patiënten zijn. Bij zeldzame ziekten zou het efficiënt zijn om het effect van een medicijn te beoordelen binnen individuele patiënten (n=1-trials). De ziekte moet wel stabiel zijn en het medicijn moet snel werken.

Dit project vond toepassingsgebieden voor n=1-trials voor off-label medicijnen bij zeldzame aandoeningen waaronder spierziekten. Zorgverzekeraars hebben op dit moment geen mogelijkheid om n=1-trials te beoordelen voor individuele verzekerden. Toch zijn er aanwijzingen dat gezondheidsautoriteiten openstaan om bewijs uit n=1-trials te overwegen. Het moet daarbij gaan om (kleine) series n=1-trials bij meerdere patiënten. Vervolgstudie

Producten

Titel: N=1-onderzoek naar medicijnen voor zeldzame ziekten: waarom en hoe? (lezing NPCF/VSOP)
Auteur: C.Vrinten, S.S. Weinreich, J.J.G.M. Verschuuren, C.A. Uyl-de Groot, M.R. Kuijpers, E. Sterrenburg, R.J.P.M. Scholten, C.F.R.M. van Bezooijen, M.F.T. Timmen, S. van Weely, M.C. Cornel
Titel: From rationing to rationality:an n-of-1 trial service for off-label medicines for rare(neuromuscular) disorders (Lezing CVZ)
Auteur: Stephanie S Weinreich, Charlotte Vrinten, Jan JGM Verschuuren, Carin A Uyl-de Groot, Marja R Kuijpers,Ellen Sterrenburg,Rob JPM Scholten, Cees FRM van Bezooijen, Marcel FTH Timmen, Sonja van Weely,Martina C Cornel
Titel: FROM RATIONING TO RATIONALITY: AN N-OF-ONE TRIAL SERVICE FOR OFF-LABEL MEDICINES FOR RARE (NEUROMUSCULAR) DISEASES (Poster ESHG)
Link: http://www.eshg.org/fileadmin/www.eshg.org/conferences/2011/ESHG2011Abstracts.pdf
Titel: An n-of-1 trial service for off-label medicines for rare diseases (poster FIGON)
Titel: From rationing to rationality: an n-of-1 trial service for (rare) neuromuscular diseaases (lezing Belgisch Nederlandse Studieclub)
Titel: An n-of-one RCT for intravenous immunoglobulin G for inflammation in hereditary neuropathy with liability to pressure palsy (HNPP)
Auteur: Charlotte Vrinten, Xin Gu, Stephanie S Weinreich, Mirjam H Schipper, Judith Wessels, Michel D Ferrari, Herbert Hoijtink, Jan J G M Verschuuren
Magazine: Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Titel: 1. Op zoek naar het bewijs; 2. Medicijnen niet vergoed? Resultaten enquete; 3. Een dienst voor n=1-trials: advies van experts (artikelen ledenblad patiëntenvereniging)

Verslagen


Eindverslag

Medicijnen worden op de markt gebracht voor specifieke ziektes, maar soms hebben artsen goede redenen om een medicijn voor een andere ziekte voor te schrijven. Dit heet ‘off-label’ gebruik (Engels voor: ‘niet op het etiket’). Voordat de verzekering een duur, off-label medicijn vergoedt moet er bewijs zijn dat het effectief is. Zulk bewijs is lastig te verzamelen als het gaat om zeldzame ziekten. In de praktijk moeten patiënten met zeldzame ziekten off-label medicijnen soms zelf betalen.
Dit project is opgezet om te onderzoeken of proefbehandelingen met off-label medicijnen vergoed zouden kunnen worden door de zorgverzekering. Het idee is dat de patiënt afwisselend het off-label medicijn en een placebo (nepmiddel) gebruikt, via een gerandomiseerd schema. Blindering is nodig om de vergelijking zo zuiver mogelijk te houden. Na afloop wordt de toestand van de patiënt tijdens de verschillende periodes vergeleken, en wordt het duidelijk in hoeverre de patiënt baat had bij het medicijn. Series van zulke proefbehandelingen leveren samen nog meer kennis op.
Dit type onderzoek heet een n=1-trial. Als het zuiver wordt uitgevoerd geeft het een hoge mate van zekerheid of het medicijn voor die ene patiënt werkt. Als in de loop van de tijd meerdere patiënten dezelfde soort n=1-trials doorlopen, kunnen de resultaten gecombineerd worden voor betrouwbare voorspellingen voor toekomstige patiënten. Maar de n=1-methode is niet geschikt voor alle soorten ziektes en medicijnen. Het medicijn moet snel werken en snel weer uit het lichaam verdwijnen, anders zouden de behandel- en de controleperiodes in elkaar overlopen. Ook moet de ziekte redelijk stabiel zijn. Een n=1-trial vergt inspanning van de patiënt, die vaker naar het ziekenhuis moet en misschien een dagboek bij moet houden. Ook de arts, apotheker en statisticus hebben veel werk bij zo een trial. Er moet dus een belangrijke reden zijn om een n=1-trial te doen.
De eerste onderzoeksvraag in dit project was, onder welke voorwaarden zouden artsen en zorginstanties bereid zijn om bewijs uit n=1-trials te accepteren, als het gaat om off-label middelen waarvoor vergoeding onder druk staat? De tweede vraag was, onder welke voorwaarden zou een landelijke dienst ingesteld moeten worden om n=1-trials te ondersteunen?
Het onderzoek heeft twee lijnen gevolgd. Ten eerste zijn bij één groep zeldzame ziekten, spierziekten, alvast stappen gezet naar de uitvoering van n=1-trials. Daarnaast zijn meningen van een brede groep experts verzameld over de voor- en nadelen van n=1-trials en een landelijke trialdienst.
Een inventarisatie is gemaakt van problemen met vergoeding van off-label geneesmiddelen bij spierziekten. Zowel behandelaars als leden van een patiëntenvereniging hebben voorbeelden aangedragen. De volgende stap was om te kijken welke ziekten en geneesmiddelen geschikt waren voor n=1-trials. Twee geschikte voorbeelden zijn gekozen en verder uitgewerkt. Het ging om 3,4-diaminopyridine en efedrine, voor de behandeling voor myasthenia gravis.
De wetenschappelijke literatuur is doorzocht om zoveel mogelijk kennis te verzamelen over het effect van de twee betreffende medicijnen op de spierziekte. Dit is belangrijk omdat de kennis over het effect van off-label geneesmiddelen vaak versnipperd is. Daarnaast is een protocol ontwikkeld voor de uitvoering van een serie n=1-trials met 3,4-diaminopyridine bij myasthenia gravis. Bijzonder is dat experts vanuit twee beoordelingsinstanties meegedacht hebben in de ontwerpfase.
Op een conferentie hebben experts uit verschillende vakgebieden de plaatsbepaling, vóór- en nadelen van n=1-trials belicht. N=1-trials kunnen gebruikt worden voor betere zorg en voor wetenschappelijk onderzoek. Geplande series van n=1-trials passen het beste bij de ethische en wettelijke kaders van wetenschappelijk onderzoek. Zorgverzekeraars hebben op dit moment geen capaciteit of systematiek om n=1-trials bij individuele verzekerden te beoordelen. Het College voor Zorgverzekeringen kan geen besl

Samenvatting van de aanvraag

Background In the Netherlands, expensive medicines are not reimbursed for off-label use unless there is sufficient evidence of efficacy. Patients with rare diseases are at a disadvantage because the burden of proof is difficult to meet. There are obstacles both for industry and academia to performing traditional randomized, controlled trials. Moreover, the reimbursement rules discourage doctors from prescribing expensive medicines off-label, even to small groups of patients. Thus, evidence will not even accrue from case series. The Dutch health care insurance board is the main advisory body on financing and reimbursement of pharmaceutical care. It generally approves only ‘rational’ pharmacotherapy, defined as being effective, safe, and cost-effective. At the same time, the board has recognized the need to develop forms of conditional financing of promising, innovative healthcare. Examples of reimbursement problems with off-label medicines are known from many rare disease areas, e.g. oncology, movement disorders, neuromuscular diseases and more. This project focuses on neuromuscular disorders, as a pilot group. The tool to be developed will, if successful, serve many other groups of patients with serious, chronic, rare disease. Goals This project proposes to develop an ‘n of 1’ trial service, integrated in the Dutch health care (assessment) system. The aim is to promote equitable pharmaceutical care for patients with rare diseases and to generate evidence on the efficacy of promising, off-label drugs. The ‘product’ of the trial service will eventually be well-documented case series, from situations where small numbers of patients have used promising drugs, under controlled conditions, in n of 1 trials. The proposal at hand concerns a developmental project. It will set the stage for a follow-up project, in which n of 1 trials will be actually be carried out. Strategy Neurologists have already produced a list of candidate neuromuscular indications, where off-label reimbursement is a problem. This list will be enriched with problems reported by members of a neuromuscular patients’ organization. Candidate neuromuscular conditions and promising off-label medicines will be prioritized for suitability for n of 1 trials. There is literature on how to prioritize. Two systematic literature searches will be done. The first will survey the methodology of n of 1 trials. A preliminary search has demonstrated feasibility. The second systematic literature search will produce an inventory of evidence for the efficacy of specific off-label medicines for neuromuscular indications, as selected in the prioritization described above. A 1 1/2-day, invitational work conference will be organized with experts from the following fields: health law, epidemiology and biostatistics, health technology assessment, health insurance companies, pharmaceutical science, pharmaceutical industry, and ethics. The purpose of the conference is to define the preconditions necessary for formalizing and sustaining an n of 1 trial service. Furthermore, the conference will formulate specific recommendations for pilot implementation of the n of 1 trial service, to be used in a follow-up project. An electronic data registry system for n of 1 trials will be designed. Protocols will be written for some specific n of 1 trials for off-label neuromuscular indications. A proposal will be written for a follow-up project, in which the n of 1 trials can be performed. The following aspects will also be considered for follow-up studies: economic evaluation of an n of 1 trial service and studying attitudes of participating doctors and patients. The proceedings of the invitational work conference will be written up and presented to national organizations (professional, governmental, and patient-oriented) which may be involved in implementation of the trial service. A paper with the results of the systematic literature surveys and a description of the project as a whole will be submitted to an international scientific journal. Efforts will be made to realize a follow-up project.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
152002030
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2010
2012
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. S.S. Weinreich
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie VUmc