Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In dit project hebben we, gebruikmakend van een nieuwe trialmethode (N-of-1 trial met Bayesiaanse analysemethode), het effect van mexiletine bestudeerd bij patienten met de spierziekte niet-dystrofische myotonie. Van de 28 myotonie patiënten welke hun individuele N-of-1 trial hebben afgerond, werd bij 25 patiënten een klinisch relevant verschil gevonden (0.75 punt vermindering op de primaire uitkomstmaat van dagelijks ervaren spierstijfheid (1-9)). Allen hadden maar 1 behandelperiode hiervoor nodig. Hierna werd bij hen een positief advies uitgebracht ten aanzien van het voortzetten van mexiletine-therapie na beëindiging van hun individuele N-of-1 trial. Een analyse op groepsniveau, toonde een gemiddeld behandeleffect van 3.1 punt vermindering (schaal 1-9) op de primaire uitkomstmaat. Tijdens de studie deden zich geen ernstige bijwerkingen voor. Er deden zich geen ECG-afwijkingen of cardiale klachten voor, waaruit we wel al kunnen concluderen dat mexiletine ook in onze studie geen nadelige effecten op het hart lijkt te hebben in deze dosering bij deze patiëntengroep. Met dit project hebben we aangetoond dat het uitvoeren van een gecombineerde N-of-1 trial met 30 patiënten goed uitvoerbaar is in de dagelijkse praktijk, waarbij de Bayesiaanse analysemethode uitkomsten biedt in de vorm van achterafkansen op therapiesucces die ook door eindgebruikers makkelijk te interpreteren zijn.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In dit project hebben we, gebruikmakend van een nieuwe trialmethode, het effect van mexiletine gemeten bij patienten met de spierziekte niet-dystrofische myotonie. 1. We hebben aangetoond dat het uitvoeren van een gecombineerde N-of-1 trial met 30 patienten goed uitvoerbaar is in de dagelijkse praktijk. De resultaten zijn in lijn met de data van de eerder uitgevoerde randomised controlled trial (RCT): het geneesmiddel is veilig en zeer effectief voor het merendeel van de patienten, Op basis van onze data kunnen we de veiligheid en effectiviteit van mexiletine als anti-myotone behandeling voor myotonie bevestigen, waarbij er een sterke behandeleffect wordt gevonden binnen de genotype-subgroep van patiënten met een chloorkanaalgenmutatie. Interessant is dat de drie non-responders een natriumkanaalgenmutatie droegen en weinig stijfheid, maar juist veel pijn als baselinescore aangaven. Nadere analyse van deze subgroep binnen deze subgroep moet uitwijzen of bij deze patiënten een pathofysiologisch ander mechanisme kan verklaren waarom zij een ander farmacotherapeutisch profiel hebben. Verschil ligt in ieder geval niet in een subtherapeutisch serum mexiletine level tijdens behandelingsperioden. De resultaten zijn in lijn met de data van de eerder uitgevoerde RCT (het geneesmiddel is veilig en zeer effectief voor het merendeel van de patiënten) wat vergelijking en combineren met de RCT data in geplande Bayesiaanse analyses mogelijk maakt. Hiermee is de grootste stap richting valideren van deze innovatieve methode gezet. Kosteneffectiviteitsanalyses tonen aan dat mexiletine tevens een kosteneffectieve behandeling is voor patiënten met NDM. 2. Met nieuwe beschikbare literatuur hebben we aan de hand van één patiënt opnieuw aan Zorginstituut Nederland gevraagd om een uitspraak te doen of mexiletine niet toch tot rationele farmacotherapie moet worden gerekend, hetgeen werd bevestigd en waardoor mexiletine nu tot de verzekerde zorg wordt gerekend in Nederland. Hierdoor konden al onze studiedeelnemers bij gebleken positief effect van mexiletine binnen hun individuele N-of-1 trial ook direct door met mexiletine-therapie (binnen de reguliere zorg) na beëindiging van hun individuele N-of-1 trial. 3. Door contact te zoeken met patiëntenvereniging Spierziekten Nederland, collega artsen in het Radboud met N-of-1 trial ervaring vanuit de interne geneeskunde, en met collega-neurologen uit o.a. de Verenigde staten, Engeland en Duitsland welke al waren verzameld in een consortium voor uitvoeren van trials bij spierziekten (Muscle Study Group) hebben we een netwerk aangelegd waarin zowel de expertise als patiënten samenkomen voor het uitvoeren van nieuwe toekomstige combined N-of-1 trials binnen andere zeldzame spierziekten (of andere zeldzame neurologische of inwendige ziekten).

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het verkrijgen van een evidence-based geneesmiddelentherapie voor patiënten met een zeldzame

aandoening is een moeilijke opgave. Het is algemeen geaccepteerd dat het voor deze groep onredelijk is om het “gouden standaard”-bewijs te vragen in de vorm van meerdere Randomized Controlled Trials (RCTs). Echter, het slechts vertrouwen op case-reports en case-series brengt een beduidend risico op selectie en bijbehorende bias met zich mee. Belangrijkste hypothese binnen dit projectvoorstel is dat het combineren van data van multipele N=1 trials een veelbelovende aanpak is.

In een N=1 trial worden meerdere paren van actieve behandeling en placebo aangeboden aan een individu op gerandomiseerde, dubbel-blinde wijze. Deze methode werd oorspronkelijk ontwikkeld om de beste behandeloptie te identificeren voor een individuele patiënt in geval van oprechte twijfel omtrent de bijbehorende behandeleffecten. Slechts recentelijk is data van meerdere N=1 trials

geaggregeerd in een meta-analyse om tot een schatting te komen van het behandeleffect op het niveau van patiënt populatie. Voor dit doel zijn Bayesiaanse hiërarchische modellen ontwikkeld. Deze aanpak is echter nog nooit gebruikt om de kans te schatten dat een behandeling kosteneffectief zal zijn, een issue van cruciaal belang in het kader van vergoedingsbeslissingen. Daarnaast is deze

methode nog niet gevalideerd door de uitkomsten in behandeleffect te vergelijken met de uitkomsten van de “gouden standaard”, de RCT.

 

De doelstelling van het huidige voorstel is om de validiteit van deze aanpak in het produceren van bewijs omtrent de klinische- en kosteneffectiviteit van geneesmiddelentherapie voor patiënten met zeldzame aandoeningen te exploreren. Hiervoor zullen placebo-gecontroleerde N=1 trials met Mexiletine worden uitgevoerd in 30 patiënten met niet-dystrofische myotonie (NDM). De schatting van de klinische- en kosteneffectiviteit van deze behandeling voor patiënten met NDM op groepsniveau(gebaseerd op een geaggregeerde analyse van N=1 trials) zal worden vergeleken met de resultaten van een gelijktijdig lopende RCT uitgevoerd in de VS, UK en Canada. Om vergelijking te vergemakkelijken worden gelijke criteria wat betreft patiëntgeschiktheid, behandeling, eindpunten en meetinstrumenten toegepast als in de RCT.

 

Geneesmiddelentherapie voor NDM patienten dient als een uitstekend model voor de hindernissen die genomen moeten worden bij het bouwen aan een betrouwbare evidence-base voor vergoedingsbeslissingen. NDMs zijn een heterogene groep van zeldzame aandoeningen veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor skeletspier ionkanalen. Het kernsymptoom is myotonie, een vertraagde spierrelaxatie na vrijwillig aanspannen. Op het moment is er niet toereikend bewijst uit geneesmiddelenstudies om een geneesmiddel als standaard behandeling aan te bevelen. Enig bewijs wijst in de richting van natriumkanaalblokkers (zoals Mexiletine) als effectieve behandeling. Behandeling van NDM patiënten met Mexiletine voldoet aan alle eisen voor het uitvoeren van N=1 trials: het behandeleffect is in twijfel, de werking van het middel is snel en het effect stopt snel na beëindiging van de behandeling, het effect kan snel en objectief worden gemeten en patiënten zijn welwillend hun medewerking te verlenen in een dergelijke trial.

 

Mexiletine in patiënten met NDM biedt daarom een unieke kans om de validiteit van N=1 trial methodologie te testen in het produceren van een evidence-base voor de klinische- en kosteneffectiviteit van geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Doordat de studie nog in de opzetfase verkeert zijn er nog geen resultaten verkregen. Initiële problemen rondom de invoer en productie van mexiletine zijn overkomen en de studie-medicatie is besteld en zal spoedig worden geleverd. In januari 2012 is het studieprotocol goedgekeurd door de lokale medisch-ethische-commissie. Er is een telefonisch-respons-systeem ontwikkeld waarop deelnemende patiënten tijdens de trial dagelijks kunnen inbellen en hun klachten van spierstijfheid, vermoeidheid, pijn en spierzwakte in de daaraan voorafgaande 24 uur kunnen doorgeven. Daarnaast is er een methode ontwikkeld om de myotonie objectief te meten in een opstelling waarin patiënten een aantal maal met maximale kracht 3 seconde lang een vuist maken gevolgd door het snel ontspannen van de vuist. Om de veiligheid van de deelnemende patienten te waarborgen is er een onafhankelijke monitoring commissie opgezet. Verwachting is dat er zal worden gestart met het includeren van de eerste 10 patiënten in maart 2012.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Building a reliable evidence base of the clinical and cost-effectiveness of treatments for patients with rare diseases is a challenge. It is generally accepted that it is unreasonable to demand the standard level of evidence of multiple Randomized Controlled Trials (RCTs). However, relying simply on case reports or case series incurs a considerable risk of selection and ascertainment bias. The key hypothesis of this proposal is that the combining of data from multiple N-of-1 trials is a promising approach. In an N-of-1 trial, multiple pairs of active treatment and placebo are offered to individual patients in a randomized, double-blind fashion. The method has originally been developed to identify the best treatment option for an individual patient in case of genuine doubt concerning treatment benefit. Only more recently, data from multiple N-of-1 trials have been meta-analyzed to produce estimates of treatment effect at the level of a patient population. For this purpose, Bayesian hierarchical models have been developed. This approach has, however, never been used to estimate the probability that a treatment will be cost-effective, an issue that is obviously of crucial importance in the context of coverage decisions. Also, this method has not been validated by comparing its outcome with the outcome of the gold standard of evidence, the RCT. The objective of the current proposal is to explore the validity of this approach in producing evidence of clinical and cost-effectiveness of drug treatments for patients with rare diseases. To this end, placebo-controlled N-of-1 trials of Mexiletine will be conducted in 30 patients with non-dystrophic myotonia (NDM). The estimate of the clinical and cost-effectiveness of this treatment for patients with NMD at the group level, based on an aggregate analysis of the N-of-1 trials, will be compared with the results of a concurrent RCT, conducted in the US, UK, and Canada and that will be completed by the end of this year. To facilitate comparison, we will employ the same criteria of eligibility, treatment regimen, end-points and measurement instruments, as used in this RCT. Drug treatment of NDM patients serves as an excellent model for the difficulties that are encountered when building a reliable evidence base for coverage decisions. NDMs are a heterogeneous group of rare diseases caused by mutations in genes encoding skeletal muscle ion channels. The key symptom is myotonia, a delayed relaxation after voluntary contraction. There is currently insufficient clinical trial evidence to recommend a standard treatment, although limited data suggest that sodium channel blocking agents (such as Mexiletine) are efficacious. Treatment of NDM patients with Mexiletine meets all requirements to conduct N-of-1 trials: treatment benefit is genuinely in doubt; its onset of action is fast and its effect rapidly stops after discontinuing treatment; its effect can be readily and objectively measured, and patients are eager to cooperate. Mexiletine in patients with NDM offers, therefore, a unique opportunity to test the validity of N-of-1 trial methodology in producing an evidence base of the clinical and cost-effectiveness of drugs for rare diseases.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website