Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects of new oral anticoagulants in emergency situations
Projectomschrijving
Samenvatting na afronding
In Nederland worden ruim een half miljoen mensen met bloedverdunners – ook wel antistollingsmiddelen genoemd – behandeld, bijvoorbeeld na een trombose of longembolie of bij hartritmestoornissen. Voorheen ging dat uitsluitend met vitamine K antagonisten, waarvoor mensen bij de trombosedienst gecontroleerd moesten worden. Sinds 2012 zijn er nieuwe antistollingsmiddelen (DOAC’s). De belangrijkste bijwerking van antistollingsmiddelen is een verhoogde kans op een (inwendige) bloeding, zoals een hersenbloeding. In geval van een levensbedreigende bloeding is het direct opheffen van de werking van het antistollingsmiddel een belangrijk onderdeel van de behandeling. Er was nog maar weinig bekend hoe het afloopt met patiënten met een ernstige bloeding en wat de beste behandeling was. Een infuus met stollingsfactoren (protrombinecomplex concentraat; PCC) in een hoge dosis leek de bloedstolling, gemeten in bloed, te herstellen.
Onderzoek
Dit onderzoek bestond uit drie projecten met als doel de behandeling van een bloeding of spoedingrepen bij patiënten die DOAC’s gebruiken te verbeteren en de rol van PCC hierin te verduidelijken.
De eerste studie onderzocht de optimale dosis van PCC die nodig is om de effecten van DOAC’s op te heffen. Het tweede onderdeel was een studie naar de afloop en behandeling van 123 patiënten die werden behandeld met een DOAC en werden opgenomen voor een bloeding of een spoedingreep. Bij een deel van de mensen die behandeld werd met PCC werden extra stollingsbloedtesten verricht. Het laatste project betrof een statusonderzoek onder 100 patiënten die behandeld werden met de vitamine K antagonisten en die werden opgenomen voor ernstige bloeding.
Resultaten
Deze studie heeft de volgende resultaten opgeleverd:
- Alleen door een hoge dosis PCC, en niet een lage of intermediaire dosis, worden de effecten van de DOAC’s rivaroxaban en apixaban op de stollingsbloedtesten opgeheven.
- Indien 100 mensen die behandeld worden met antistollingsmiddelen een ernstige bloeding doormaken, overlijden er 20 tot 22; ongeveer 1 tot 5 mensen ontwikkelen binnen 30 dagen na de bloeding trombose en bij 65 tot 75 mensen was de bloedstolling goed tijdens de behandeling.
- Dit gold zowel voor mensen die:
a. de DOAC’s apixaban, edoxaban of rivaroxaban gebruiken en in het kader van de bloeding werden behandeld met PCC;
b. de DOAC dabigatran etexilate gebruiken en werden behandeld met het specifieke antidabigatranmiddel idarucizumab;
c. vitamine K antagonisten gebruiken en werden behandeld met PCC.
Richtlijn
Van de onderzoeksprojecten uit het ZonMw programma Goed Gebruik Geneesmiddelen (GGG) is inzichtelijk gemaakt of zij aansluiten bij de richtlijnen en/of modules in de FMS Richtlijnendatabase. Dit onderzoek sluit aan op de volgende richtlijn in de FMS Richtlijnendatabase.
Samenvatting bij start
Sinds 2011 is een nieuwe generatie antistollingsmiddelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van patiënten met trombose en met de hartritmestoornis boezemfibrilleren. Bij patiënten met een ernstige bloeding is het wenselijk om het antistollende effect van deze middelen zo snel mogelijk op te heffen. Helaas bestaan hiervoor geen specifieke geneesmiddelen. In eerder onderzoek bij dieren en gezonde vrijwilligers werd gevonden dat een hoge dosis van een concentraat bestaande uit 4 stollingsfactoren (PCC) de werking van deze nieuwe antistollingsmiddelen mogelijk kan opheffen.
In dit project wordt onderzocht of PCC echt nuttig is wanneer patiënten tijdens het gebruik van nieuwe antistollingsmiddelen een ernstige bloeding krijgen. Eerst wordt in gezonde vrijwilligers getracht de optimale dosis PCC vast te stellen aan de hand van stollingstesten. Vervolgens wordt in een aantal Nederlandse ziekenhuizen het effect bij patiënten die daadwerkelijk een ernstige bloeding hebben bestudeerd.
Producten
Auteur: Brekelmans, Marjolein P. A., Abdoellakhan, Rahat A., Scheres, Luuk J. J., Biedermann, Joseph S., Hutten, Barbara A., Meijer, Karina, Cate, Hugo ten, Huisman, Menno V., Kruip, Marieke J. H. A., Middeldorp, Saskia, Coppens, Michiel
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: Barco, Stefano, Whitney Cheung, Y., Coppens, Michiel, Hutten, Barbara A., Meijers, Joost C. M., Middeldorp, Saskia
Magazine: British Journal of Hematology
Link: https://c18f17gm83rid.sec.amc.nl/10.1111/bjh.13821
Auteur: Cheung, Y. W., Barco, S., Hutten, B. A., Meijers, J. C. M., Middeldorp, S., Coppens, M.
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Link: https://c18f17gm83rid.sec.amc.nl/10.1111/jth.13115
Auteur: Roisin Bavalia, Rahat Abdoellakhan, Herm Jan M. Brinkman, Marjolein P. A. Brekelmans, Eva N. Hamulyák, Marleen Zuurveld, Barbara A. Hutten, Peter E. Westerweel, Renske H. Olie, Hugo ten Cate, Marieke Kruip, Saskia Middeldorp, Karina Meijer, Michiel Coppens
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Auteur: M.P.A. Brekelmans
Auteur: Y.W.Cheung
Auteur: Stefano Barco
Auteur: inhibitorsRoisin Bavalia 1, RahatAbdoellakhan2, Eva Hamulyák1, Herm-Jan Brinkman3, Barbara Hutten4, MarjoleinBrekelmans1, Peter Westerweel5, Renske Olie6, Hugo ten Cate6, Marieke Kruip7, SaskiaMiddeldorp1, Karina Meijer2, Michiel Coppens1
Auteur: Roisin Bavalia1, Rahat Abdoellakhan , Barbara A. Hutten , Ludo Beenen , Peter E. Westerweel , Renske Olie , Hugo ten Cate , Menno V. Huisman , Marieke Kruip , Saskia Middeldorp1, Karina Meijer , Michiel Coppens1
Auteur: : Roisin Bavalia MD, Rahat Abdoellakhan PharmD , Herm Jan M. Brinkman PhD , Marjolein P. A. Brekelmans,MD PhD , Eva N. Hamulyák MD , Marleen Zuurveld , Barbara A. Hutten PhD , Peter E. Westerweel MD PhD , Renske H. Olie MD , Hugo ten Cate MD PhD , Marieke Kruip MD PhD , Saskia Middeldorp MD PhD1, Karina Meijer MD, PhD, Michiel Coppens MD PhD
Verslagen
Eindverslag
In Nederland worden ruim een half miljoen mensen behandeld met bloedverdunners (ookwel antistollingsmiddelen), bijvoorbeeld na een eerdere trombose of longembolie (ziekte veroorzaakt door bloedstolsels) of bij bepaalde hartritmestoornissen. Voorheen ging dat uitsluitend met medicijnen waarvoor mensen bij de trombosedienst gecontroleerd moeten worden (zogenoemde vitamine K antagonisten), maar sinds 2012 zijn er nieuwe antistollingsmiddelen (DOAC’s) die veiliger zijn en bovendien makkelijker in het gebruik omdat de trombosedienstcontrole niet nodig is.
De belangrijkste bijwerking van antistollingsmiddelen is een verhoogde kans op een (inwendige) bloeding bij de mensen die deze middelen gebruiken. Een hersenbloeding is hierbij het meest gevreesd en leidt vaak tot de dood of blijvende schade. In geval van een levensbedreigende bloeding is het direct opheffen van de werking van het antistollingsmiddel een belangrijk onderdeel van de behandeling. Toen DOAC’s op de markt kwamen, was nog maar weinig bekend hoe het afloopt met patiënten met een ernstige bloeding en wat de beste behandeling was. Wel was al bekend dat een infuus met stollingsfactoren (protrombinecomplex concentraat; PCC) in een hoge dosis de bloedstolling, gemeten in bloed, leek te herstellen.
Dit onderzoek bestond uit drie projecten met als doel de behandeling van bloeding of spoedingrepen bij patiënten die DOACs gebruiken te verbeteren en de mogelijke rol van PCC hierin te verduidelijken. De eerste studie onderzocht de optimale dosis van PCC die nodig is om de effecten van DOACs op te heffen. Het tweede en grootste onderdeel van dit onderzoek was een studie naar de afloop en behandeling van 123 patiënten die werden behandeld met een DOAC en in de periode 2014-2018 en werden opgenomen voor een bloeding of een spoedingreep. Bij een deel van de mensen die behandeld werd met PCC werden extra stollings bloedtesten verricht om het effect van PCC te meten. Het laatste project betrof een statusonderzoek onder 100 patiënten die behandeld werden met de antistollingsmiddelen van de trombosedienst en die in de periode 2014-2015 werden opgenomen voor ernstige bloeding.
Door de resultaten van deze studies hebben we de volgende zaken geleerd:
1. Alleen door een hoge dosis PCC, en niet een lage of intermediaire dosis, worden de effecten van de DOAC’s rivaroxaban en apixaban op de stollingsbloedtesten opgeheven.
2. Indien 100 mensen die behandeld worden met antistollingsmiddelen een ernstige bloeding doormaken dan overlijden er 20 tot 22; ongeveer 1 tot 5 mensen ontwikkelen binnen 30 dagen na de bloeding trombose en bij 65 tot 75 mensen was de bloedstolling goed tijdens de behandeling.
3. Dit gold zowel voor mensen die:
a. De DOAC’s apixaban, edoxaban of rivaroxaban gebruiken en in het kader van de bloeding werden behandeld met PCC;
b. De DOAC dabigatran etexilate gebruiken en werden behandeld met het specifieke anti-dabigatranmiddel idarucizumab;
c. De antistollingsmiddelen van de trombosedienst (vitamine K antagonisten) gebruiken en werden behandeld met PCC
Samenvatting van de aanvraag
The new oral anticoagulants (NOACs) dabigatran, rivaroxaban, and apixaban have recently been approved for treatment in patients with atrial fibrillation (AF). NOACs offer significant simplification of anticoagulant therapy because routine coagulation monitoring is no longer necessary. Moreover, in large clinical trials NOACs reduced the risk of intracranial bleeding by 30-70% compared with monitored vitamin K antagonists (VKAs) while they were at least as effective at preventing stroke. Due to these benefits over VKAs, the number of NOAC prescriptions is expected to increase. A serious drawback of NOACs is the lack of an antidote that can swiftly reverse the anticoagulant effects in emergency situations such as bleeding. Studies in animals and healthy volunteers showed that high-dose prothrombin complex concentrate (PCC) may restore haemostasis and reduce bleeding in patients treated with NOACs. The efficacy of PCC however, has not yet been evaluated in patients using NOACs who need emergency reversal because of bleeding complications or the need to undergo emergency invasive procedures. This project aims to investigate the potential of PCC to reverse the effects of NOAC in emergency situations. The project proposal consists of 2 interrelated studies: 1. A study in healthy volunteers treated with rivaroxaban and apixaban to evaluate the ability of a low (25 U/kg) and an intermediate (37.5 U/kg) dose of PCC to normalize coagulation assays. 2. An evaluation of a PCC based treatment strategy in ‘real world’ patients treated with dabigatran etexilate or rivaroxaban who present with major bleeding or need to undergo emergency surgery.