Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Ondanks alle investeringen die gedaan zijn in het onderzoek, is er nog steeds geen behandeling voor dementie. Een belangrijke reden hiervoor is dat de huidige therapeutische benaderingen te laat in het ziekteproces ingrijpen, waardoor de schade al is aangericht. Daarom is het ontzettend belangrijk om processen in kaart te brengen die verantwoordelijk zijn voor de allereerste veranderingen in hersencellen van demente patiënten. Het merendeel van de dementie patiënten heeft klonten van het eiwit tau in de hersenen. Dit gaat om alle Alzheimer patiënten en ongeveer de helft van de patiënten met frontotemporale dementie. Deze klonten van tau zijn heel belangrijk voor de manifestatie van de ziekte, hoe meer klonten, hoe erger de ziekte. Vroeg in de ziekte zijn er maar in een paar hersencellen klonten, langzamerhand krijgen steeds meer hersencellen dit: De klonten verspreiden zich door de hersenen. Toch zijn ook deze klonten zelf een te laat proces voor behandeling, want als die er eenmaal zijn, heeft de hersencel al teveel schade opgelopen. Daarom richt ons onderzoek zich op een proces dat vooraf gaat aan de klontering. Dit proces is een reactie van de hersencel op de aanwezigheid van verkeerde eiwitten . In het Engels wordt dit proces de “Unfolded Protein Response” genoemd en afgekort als UPR. In dit project willen we onderzoeken hoe de UPR en tau klontjes zich verspreiden door de hersenen. Er worden namelijk seintjes van de ene hersencel naar de andere doorgegeven, waardoor de UPR en dus ook de tau klontering wordt doorgegeven. Dit is een manier waarop de ziekte zich steeds verder verspreidt door de hersenen.

In dit project willen we in kaart brengen welke moleculen hier bij betrokken zijn. Dit heeft 2 doelen:

1. Deze moleculen worden gemaakt door hersencellen in een vroeg stadium van de ziekte. Hierdoor kunnen ze gebruikt worden om al in vroeg stadium te bepalen of dit ziekteproces in de hersenen van een patiënt plaatsvindt.

2. Als we begrijpen hoe deze overdracht plaatsvindt, wordt het mogelijk om dit specifiek te remmen. Hierdoor hopen we het ziekteproces een halt toe te kunnen roepen.

Dit onderzoek bestudeert een belangrijk mechanisme dat kans biedt om verder ontwikkeld te worden voor het stellen van een vroege diagnose en het afremmen van Alzheimer. Het maatschappelijk belang hiervan is groot, maar voor veel mensen klinkt het ingewikkeld en ver weg. Daarom is als onderdeel van het project een informatieve webfilm gemaakt: www.hoe-stop-je-alzheimer.nl.

Hierin wordt het onderzoek voor niet wetenschappers -vooral patiënten en (mantel)zorgers- begrijpelijk gemaakt, ook om te laten zien waarom het belangrijk is en waar het geld voor onderzoek aan wordt besteed.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In het derde projectjaar van het project “De rol van de UPR in de verspreiding van tau pathogie van cel-naar-cel in dementie” hebben we de transmissie van de UPR van cel-naar-cel (tUPR) verder onderzocht. Wij hebben kunnen aantonen dat een specifieke route die betrokken is bij het uitscheiden van eiwitten onder invloed van de UPR in hersencellen anders gereguleerd wordt dan in andere celtypes. Daarnaast hebben we onderzocht welke eiwitten onder invloed van de UPR door hersencellen worden uitgescheiden.

Ook voor de analyse van de betrokkenheid van de UPR in tau transmissie gebruiken we gekweekte hersencellen. Ook hier vinden we dat hersencellen cel specifieke reacties vertonen die vergelijkbaar zijn met wat hersencellen van patienten laten zien. Hierdoor wordt het mogelijk het pathologische process in neuronen dat leidt tot dementie beter te begrijpen. Daarnaast is het gelukt om verschillende types tau oligomeren na te bootsen die nu ingezet kunnen worden in het onderzoek.

Wij denken dat de resultaten van ons project een goede mogelijkheid bieden om ontwikkeld te worden voor diagnostiek en therapie. Om dit voor niet wetenschappers inzichtelijk te maken, hebben wij in het kader van dit project een informatieve webfilm gemaakt. In de film worden moleculaire mechanismen in de ziekte van Alzheimer uitgelegd en hoe ons project daarin een oplossing voor probeert te zoeken. Deze film is samen met patienten en mantelzorgers ontwikkeld en is te bekijken via www.hoe-stop-je-alzheimer.nl. Binnen dit kader heeft de onderzoeksleider afgelopen jaar ook 2 publiekslezingen verzorgd over het Memorabel project. Daarnaast heeft ze meegewerkt aan de televisieuitzending “onvergetelijke herinneringen” georganiseerd door Alzheimer Nederland om meer onderzoeksgeld te genereren.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

The microtubule associated protein tau plays an essential role in the pathogenesis and spreading of the disease pathology in by far the great majority of dementias. Tau is phosphorylated and forms aggregates in neurons, leading to neuronal dysfunction and neurodegeneration. We have previously shown that the Unfolded Protein Response (UPR) is activated in an early stage of these tauopathies, which include amongst others Alzheimer’s disease, Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17, Tangle-predominant dementia, and Pick's disease. Our data show that UPR activation initiates the first steps leading to tau pathology, the phosphorylation and oligomerization of tau. Currently, an important unanswered question is how disease pathology spreads through the brain. Cell-to-cell transmission of tau pathology has been observed in different models. Recently also UPR activation was shown to be transmitted from cell-to-cell. We hypothesize that UPR signaling is involved in spreading of tau pathology and facilitates AD progression. Because essential parts of this process take place outside the cells it will be more readily amenable for diagnostic and therapeutic purposes. In this project we will explore an entirely novel insight on how tau pathology spreads and progresses throughout the brain.

 

The aim of this study is to identify key factors and signalling pathways in UPR transmission towards early diagnosis and therapy of tauopathies.

 

In this project we will address the following objectives:

1. The UPR signaling routes and transfer mechanism involved in UPR transmission.

2. The identity of the secreted protein and RNA factor(s) involved in UPR transmission.

3. The involvement of UPR transmission in the spreading of tau pathology.

4. The presence of newly identified UPR transmission signaling pathways and factors in patients with tau related dementia.

 

This project brings together top quality researchers from different disciplines. The combined expertise of the consortium partners will be employed to investigate the role of the UPR in tau progression in neuronal cell models and patient material. We use state-of-the-art molecular and cell biological techniques, proteomics and miRNA profiling technology to identify key factors and signaling pathways involved in the transmission of the UPR and tau pathology. A private partner will develop stable tau oligomers, an important tool for this project and neurodegenerative research and diagnostics in general. Within the consortium unique collections of patient material (brain tissue, cerebrospinal fluid (CSF), blood) are available for validation of the results as well as to indicate the potential for translation in diagnostic and therapeutic follow-up studies.

 

The results from this study provide the first step in the development of a new disease modifying drug therapy that prevents disease progression. In addition, based on the early involvement of UPR activation in pathology, identification of UPR transmission factor(s) in the extracellular space would provide a CSF or blood biomarker for early diagnosis.

 

It is expected that patents arise from this project. The novelty and relevance of the project in combination with the high quality of the project group is likely to yield high impact papers.

This is a fundamental project that explores an entirely novel approach to target these highly prevalent diseases. Implementation of the results from this project requires additional investments of time and resources. Therefore as part of the project, we invest significantly to increase knowledge about fundamental science among the general public, in particular those affected directly or indirectly by dementia. For this purpose an interactive video project will be developed and implemented by an interactive media company together with a patient organization for dementia. Patients and carers will be involved in the development of this project. Goal is to gain long-term support for early stage translational research by participating in studies, brain donations and financial contributions.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website